Nature子刊：三種方式聯合，齊魯醫院劉聯團隊為晚期胃癌患者找到潛在治療新方法

針對這一臨床難點，山東大學齊魯醫院腫瘤內科劉聯教授團隊創造性地把免疫檢查點抑制劑和抗血管新生藥物及化療藥物聯合應用，適用於cT4a/bN+胃癌患者的新輔助或轉化治療，獲得了較好的降期率、R0切除率、病理緩解率以及安全性。其中，完全和主要病理緩解率分別為15.8%和26.3%。同時，該研究發掘了多個預測病理反應的生物標誌物，包括RREB1和SSPO突變、免疫相關特徵、外周T細胞擴充套件評分等。

該研究發表在國際期刊《Nature Communications》上，劉聯教授為通訊作者，山東大學齊魯醫院腫瘤內科李松副教授、普外科於文濱教授為共同第一作者。研究摘要已於2021年被美國腫瘤學年會(ASCO)收錄為壁報並在權威期刊《Journal of clinical oncology》發表。

相關研究顯示，免疫檢查點抑制劑（ICI）,在晚期胃癌的三線治療中取得了優於安慰劑的結果。在一線治療中，在CheckMate-649和ORIENT-16中PD-L1 CPS≥5的患者中，聯合ICI和化療相比單獨化療延長了OS和PFS，並將死亡風險降低了20%～35%。抗血管生成藥物靶向腫瘤微環境成分，可透過促進CD8+ T淋巴細胞浸潤和啟用與ICI協同作用，在ICI加化療方案中加入抗血管生成藥物可能會增強新輔助療效。

免疫治療及抗血管生成治療均作用於腫瘤區域性微環境，而化療藥物直接作用於腫瘤細胞。那麼，能否將針對兩個位點的三種治療方式聯合，多管齊下，為cT4a/bN+胃癌患者帶來最大臨床獲益呢？

基於這樣的初衷，劉聯教授團隊於2019年4月發起II期、單臂、前瞻性新輔助/轉化研究臨床試驗，探索了卡瑞利珠單抗+阿帕替尼+S-1±奧沙利鉑治療局晚期cT4a/bN+胃癌的療效和安全性。研究共入組年齡在48至70歲之間的25例胃癌患者，其中11例cT4aN+患者，14例cT4bN+患者。

研究結果

（1）病理緩解率、影像學降期率、R0切除比例良好

完全緩解率和主要病理緩解率分別為15.8%和26.3%。

在11例cT4aN+胃癌患者中，9例（81.8%）實現了影像學降期。三名（27.3%）患者有部分反應，8名（72.7%）患者的疾病穩定。其中，9例接受了R0切除手術。

在14例cT4bN+患者中，10例（71.4%）實現了影像學降期。4名（28.6%）患者有部分反應，10名（71.4%）患者的疾病穩定。其中，8例接受了R0切除手術。

由此可見，這一聯合治療方案為局晚期胃癌的新輔助/轉化治療提供了新的思路和治療策略，可幫助患者從很難手術轉變為R0切除，部分患者從無法手術轉化為可根治手術，最終轉化為患者的生存獲益。

（2）發掘多個預測病理反應的生物標誌物

研究在為局晚期胃癌患者提供了新的治療思路的同時，也納入了生物標誌物研究。

結果顯示，如PD-L1陽性、MSI-H、TMB-H、SSPO突變、RREB1突變、免疫相關特徵、外周T細胞擴充套件評分等可作為預測病理反應的生物標誌物，可用來篩選相關治療的優勢人群，為區域性晚期胃癌術前治療提供了循證醫學證據。