出品 | 虎嗅醫療組
作者 | 陳廣晶
編輯 | 陳伊凡
頭圖 | 視覺中國
人類攻破“老年痴呆症”的美夢又碎了？
11月27日，期刊Science曝出一例65歲阿爾茨海默病女性患者死亡病例，部分研究者認為她的死亡與侖卡奈單抗（Lecanemab）有關。這已經是第二例疑似與該藥有關的死亡病例。
侖卡奈單抗是渤健與衛材共同開發的治療阿爾茨海默病的抗體藥物，針對β澱粉樣蛋白的可溶性“原纖維”起效——這種物質就是形成阿爾茨海默病人腦內斑塊的早期“原材料”。
由於阿爾茨海默病成因一直成謎，研究者也很難達成一致，就形成了很多假說，主流假說包括：β澱粉樣蛋白（簡稱Aβ）假說、Tau蛋白假說、膽鹼能假說等 。侖卡奈單抗的理論基礎就是Aβ假說。
Aβ假說盡管飽受爭議，但是基於這一假說研發Aβ單抗卻是近年來最受企業、研究者和監管部門認可、最具潛力的阿爾茨海默病治療藥物。因為相關研發專案進度最快，而且從資料上看確實令人鼓舞。
比如：就在2個多月前，渤健和衛材剛剛公佈全球三期臨床試驗達到終點的訊息，該藥將輕中度阿爾茨海默病的認知衰退減緩了27%。這大大提振了人們對該藥成功的信心，該藥也被視為人類距離攻破老年痴呆症最近的一次嘗試。但如今，這些努力似乎隨著這起死亡病例，付諸東流。
受此負面訊息影響，渤健公司股價當日大跌4.34%，衛材的股價跌破10%。
所以患者出現腦出血而死亡的原因真的與侖卡奈單抗有關嗎？Aβ單抗這個方向是否還有希望？阿爾茲海默病治療何時才能迎來曙光？
新一代“神藥”陷致死疑雲
根據Science報道，前述65歲患者是在急診診斷中風並接受抗凝血藥（TPA）治療後，出現大腦外層大量出血後死亡的。
接診的芝加哥西北大學醫學中心對患者進行屍檢，結果發現有大量澱粉樣蛋白沉積。這被認為是“廣泛性腦澱粉樣血管病（CAA）”的特徵，也就是澱粉樣蛋白沉積取代了血管壁平滑肌。
該院的神經病理學家魯道夫·卡斯特拉尼等研究者認為，在每兩週接受侖卡奈單抗治療後，藥物從大腦中剝離了澱粉樣蛋白，同時也導致了血管發炎和弱化，這時候使用抗凝血藥物，就容易導致腦出血。
圖為血管顯微照片顯示了澱粉樣斑塊（藍色）如何取代血管平滑肌（紅色）。研究人員認為，血管膜（綠色）在抗Aβ治療後發炎、變弱，變得容易出血了。
來自：Science
10月份報道的一例侖卡奈單抗三期試驗受試者死亡病例，也疑似是侖卡奈單抗與抗凝血藥相互作用導致的死亡。這名80多歲的男性患者服用了阿哌沙班——這是一種抗凝血藥物，衛材在試驗的不良反應報告中承認，這種藥可能是導致腦出血的原因之一。
阿爾茨海默病又稱老年痴呆症，患者會忘記最近的事情、忘記回家的路、忘記親人，直至失去自理能力、死亡。該疾病給全球帶來每年數千億美元的經濟、社會負擔，至今仍無藥可治。相應的藥物研發也是企業一直啃不動的骨頭，這些年砸進去的資金高達數千億美元。
侖卡奈單抗所處的Aβ單抗是這個賽道中跑得最快的一組選手，而且眼看著就要“出線”了。
可是，現在這一組成了“死亡”之組。
11月14日，羅氏的同類產品Gantenerumab三期臨床試驗宣告失敗——兩項三期臨床試驗未能改善患者認知功能下降的速度。這是第一款進入臨床的Aβ抗體，歷經了16年研發以失敗告終。
這些都給新一代的Aβ單抗藥物治療阿爾茨海默研發的前景蒙上了陰影。
事實上，侖卡奈單抗的致死風險，早有隱憂。
9月，渤健和衛材剛剛公佈三期試驗成功的訊息，Science就已經刊發文章，提醒企業關注該藥的五大問題，其中之一就是腦出血。
有研究者指出，藥物作用於大腦，不僅在清除致病的Aβ蛋白，也在和老年人常用的抗凝血藥“打架”。“這將是一個大問題。”聖路易斯華盛頓大學的神經學家喬伊·斯奈德曾向Science如此表示。
在9月份衛材和渤健公佈的侖卡奈單抗臨床試驗資料中，提到了使用該藥的患者中，有12.5%到17%的“澱粉樣蛋白相關影像學異常(ARIA)”發生率。其中，腦出血發生率是最高的，達到17%，而安慰劑組只有8.7%，且兩組出現症狀的患者比例是7:2。
11月29日The New England Journal of Medicine刊出了由衛材和渤健資助的一項研究的報告，結果顯示：在達到終點的三期試驗中，接受侖卡奈單抗治療的898名受試者中，有5人出現了腦部的大出血；安慰劑組897名受試者中，有1人出現了腦部的大出血。
這也就意味著，大多數老年患者將面臨一種血液稀釋劑（侖卡奈單抗）疊加另一類血液稀釋劑（治療中風時所用藥物）而引起腦出血風險。使用侖卡奈單抗藥物的患者，同時使用臨床常用的抗凝劑“組織型纖溶酶原啟用劑(TPA)”，容易形成雙倍打擊。
據Science報道，患者在接受搶救時，“身體就像著火了一樣”，她一直尖叫，需要七八個人才按得住。她去世後，醫生向家屬感嘆：“從未見過在這種情況下出現如此大規模的出血”。
儘管兩次衛材都否認了患者死亡與藥品的關係，但也承認要確定侖卡奈單抗的有效性和安全性還需要“更長的試驗”。
侖卡奈單抗——這一曾經的“希望之星”，如今前途未卜。
圖為侖卡奈單抗三期臨床試驗中的不良事件情況。其中，ARIA-E為腦水腫、ARIA-H為腦出血。
來自：The New England Journal of Medicine
藥企的極限挑戰
世界衛生組織（WHO）2021年資料顯示，阿爾茨海默病在全球有5500萬患者。到2050年這個數字將增長一倍以上，達到1.39億人。背後每年僅治療、照護成本就在6000億美元以上，未來將達到萬億級別。
阿爾茨海默病因為患者越來越多、負擔持續加重、遲遲沒有真正有效的藥物上市，已經成了令准入方、支付方、患者、企業都備加關注的領域。對效果明顯、安全性可控藥物的期待，幾乎到了望眼欲穿的地步。
因此，即便是有一點希望的產品，FDA（美國食品和藥品管理局）是寧可“冒天下之大不韙”也要批准上市的。
在這一領域，FDA確實已經捅過一次“馬蜂窩”。渤健開發的第一個Aβ單抗Aducanumab（阿杜卡瑪單抗），就是FDA頂著專家組幾乎一致反對的壓力，由FDA高層力排眾議予以透過的。然而，這種在監管部門看來已經“非常接近成功”的阿爾茨海默用藥，在藥物經濟學家和部分醫生來看，作用有限，且價格昂貴。
且不說有效性方面的爭議，就是安全性上，已有試驗表明，阿杜卡瑪單抗也有造成腦水腫等問題的風險。一項研究顯示，使用該藥的患者中約40%出現了大腦腫脹的問題，其中12%可能成為重症。
為此，FDA還要求企業給藥品貼上標籤，提醒臨床醫生注意監測腦水腫問題（ARIA-E，澱粉樣蛋白相關影像學異常-水腫/積液）。
但因為研發投入巨大，該藥的定價高達每年5.6萬美元，摺合人民幣約為40萬元。作為需要長期服用的藥物，這對家庭和醫保支付體系，都是沉重的負擔。
美國臨床與經濟評價研究所(ICER)曾直接指出，該藥的價格定在每年2500美元到8200美元，才有成本效益。至少需要降價85%。
也就是說，阿杜卡瑪單抗的定價這麼高，實際的收益卻微乎其微。
與昂貴的價格相比，該款藥收效甚微這樣的評價，導致商業保險公司，不願意為這款藥買單，個人又無力支付，這些都導致這款藥商業化道路受阻遠，上市一年多時間銷售額仍在百萬美元級別。
而對於一款研發投入巨大的重磅藥，起碼年銷售額要達到幾千萬美元甚至上億美元，企業才能收回成本。故而，阿杜卡瑪單抗在上市半年時間後，就面臨退市風險了。
這也意味著，獲批上市並非意味著就獲得了成功，如果沒有確鑿的證據，證明其有效、安全性可控，還是很難開啟市場。
對於具體產品來說，闖過了FDA這一關反而才是開始，市場的檢驗才是真正的挑戰。
阿爾茨海默病的有效藥物還有希望研發成功嗎？
從Science的報道中也可以看出，實際上該患者的死亡是否與侖卡奈單抗有關仍然存在爭議，有待進一步調查。按照FDA此前的承諾，在2023年1月6日前，他們需要就該藥是否批准上市給出答覆。
這意味著，這個“燙手的山芋”又落到了FDA的手裡。侖卡奈單抗是否會重蹈覆轍，仍未可知。
攻破老年痴呆還可以期待嗎？
從產業的角度看，無論侖卡奈單抗能否獲批上市，阿爾茨海默病用藥研究的“軍備競賽”都有白熱化的趨勢。
政府研究機構和企業都投入了大量資金。美國藥物生產與研發協會（簡稱RhRMA）2018年公佈的一項研究報告顯示，1998年至2017年間，僅全球33家藥企，就在阿爾茨海默病藥研發領域燒了6000多億美元。
這麼多錢砸下去，表面上看仍一無所獲。但是從專業的角度看，人類已經在無限接近“攻克”阿爾茨海默病了。
美國FDA藥品審評研究中心臨床藥理審評部定量藥理學審評室前主任、朗來科技CEO王亞寧博士曾在同寫意直播間等多個行業交流活動上指出，雖然都叫Aβ藥物，但是包括阿杜卡瑪單抗、侖卡奈單抗，以及羅氏的Gantenerumab在內的藥品已經是新一代的Aβ抗體藥物了。
這些藥物與以往失敗的藥物相比，最關鍵的差別就是降低Aβ的“量”已經大大增加了。“量變足夠大才能導致質變”。侖卡奈單抗的全球三期臨床試驗結果，也確實在一定程度上證明了早期清除澱粉樣蛋白對減緩病症發展的好處。但如果考慮到同時服用抗血凝藥物，那就是另外一個故事了。
除了Aβ單抗賽道，在阿爾茲海默症治療上還有其他選手嗎？
在Aβ單抗賽道上，除了渤健、衛材、羅氏，還有禮來、恆瑞的管線尚無定論。此外，Tau蛋白藥物、基因療法等臨床試驗，也都在推進中。在先驅們紛紛折戟、受挫之後，禮來的Aβ抗體藥Donanemab就成了下一個“希望之星”，目前該藥三期臨床正在進行中，預計2023年初將有分曉。
對於企業來說，阿爾茨海默病用藥研發就像一場極限挑戰，哪怕研發週期長、成功率低，但廣闊的市場，使得巨頭們寧可白白燒錢，也不肯放過任何可能性。如果錯失機會，就會喪失廣大市場。更糟糕的是，對手可能佔領這個戰場。
從這個意義上講，無論遇到多少挫折，至少跨國巨頭們是不會輕易放棄這一賽道的。
就在陸續有阿爾茨海默病用藥壞訊息傳出來的情況下，跨國藥企百時美施貴寶還是花了9600萬美元投資了一家相關的早期生物技術公司。這家叫做Cajal的公司在阿爾茨海默病領域的研究，還在“發現潛在靶點”階段。
在人類征服阿爾茨海默病的戰場上，沒有巨頭和小公司的差異，所有深厚的經驗積累、榮耀的過去，統統一文不值。畢竟，對於一個成因至今仍然成謎的病症，要成為最後的贏家，除了資金、技術積累，也許還要寄希望於基礎研究有更多新的突破。
最終“出線”的那一個，無論是巨頭還是創業公司，很可能佔據大部分市場，而最終走到研發終點的那些公司，又將如何改變新藥研發的技術軌跡？