膽管癌是一種起源於膽管上皮細胞的惡性腫瘤，近年來發病率逐年上升且預後不良，被稱為繼胰腺癌之後的“新癌王”。由於缺乏敏感、特異的早期診斷標誌物和有效的治療方法是患者生存受限的主要原因。目前膽道腫瘤已受到越來越多關注，治療方面取得了突破性進展。為撥雲見日，本次《醫師報》特別邀請首都醫科大學附屬北京朝陽醫院葛洋教授結合經驗分享膽管癌的診療現狀及研究熱點，以期為臨床診治提供參考。
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膽管癌診療難度大， “靶免治療”提供新方向
膽管癌是一種來源於膽管上皮的一種惡性腫瘤，惡性程度高，預後差。膽管癌的最佳治療方式為手術根治性切除，然而由於該病起病隱匿、進展迅速，患者就診時多已發展至晚期而喪失了手術機會，僅有25%~35%的患者可行根治性切除，即使如此術後仍有較高的復發轉移率，而晚期患者的中位生存期不足12個月[1]。
因此，當前臨床診療主要存在以下三個難點，一是發病隱匿，早期無典型症狀，缺乏有效的篩查手段，導致多數膽管癌患者確診時已處於晚期；二是外科手術治療是首選治療方案，但手術過程複雜、技術難度高，耗時長、創傷大，因此患者術後恢復往往較慢繼而影響了術後輔助治療的如期開展，增加了術後複發率；三是膽管癌對傳統放化療存在天然抵抗且鮮有靶向治療靶標，加之消化器官術後機體營養吸收能力下降，影響了後續治療的耐受性，故此複發率高，預後差。
膽道系統腫瘤導致膽汁不能透過正常生理渠道進入腸道從而形成膽汁淤積，造成梗阻，此時首要的內科治療方法是透過膽道引流解除膽汁淤積。而引流出的膽汁中包含了大量患者脫落的腫瘤細胞，同時直接反映了腫瘤區域性的微環境特徵。抓住這一特徵，對引流出膽汁得有效成分進行基因組學測序分析，既可以瞭解腫瘤細胞分子特徵，針對性地為患者選取靶向治療藥物，又可以透過對腫瘤細胞所在區域性微環境中的代謝產物分析預測後續治療的療效，為制定個體化治療方案提供依據。
近年來免疫治療和靶向治療進展迅速，臨床研究顯示，傳統化療方案吉西他濱+順鉑的基礎上聯合免疫檢查點抑制劑度伐利尤單抗可顯著延長晚期膽管癌患者的中位生存期，使晚期膽管癌的生存期首次達到12月以上，為患者帶來了較高的生存收益[2]。KEYNOTE-966研究也表明帕博利珠單抗+吉西他濱+順鉑三藥聯合治療時，患者的中位生存期可延長至12.7個月[3]。與此同時，隨著靶向治療在膽管癌領域的不斷探索，多項臨床研究已提供了越來越多潛在獲益靶點（表1），針對膽道腫瘤的基因特徵如FGFR2融合、IDH1突變等，可選擇相應的小分子藥物進行口服靶向治療，使患者免於化療、放療之苦。
表1膽管癌潛在治療獲益的分子靶點研究進展[4]
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多學科協作治療模式獲益顯著，
助力診療臻於至善
首都醫科大學附屬北京朝陽醫院於2012年進行了學科整合，透過院內各科室之間的合作，探索腫瘤方向的多學科診療（MDT）模式，做到以患者為中心和多學科專家組為依託的診療模式有機結合，以保障患者獲得更加全面而規範的治療。
作為大型三甲綜合醫院，我們的膽道腫瘤MDT團隊不同於專科醫院，團隊中不僅涵蓋了肝膽外科、腫瘤內科、病理科、影像科等與腫瘤治療直接相關的科室；而且圍繞膽道腫瘤患者梗阻、感染、營養不良等阻礙治療的臨床問題，MDT團隊中特別納入了介入科、消化科、營養科、感染科等多學科高級別專業醫生，進而形成了分工明確、組織有序的醫療團隊，以膽管癌患者為核心構建了醫療服務的“生態圈”。
眾所周知，膽汁富含脂類消化酶是人體脂類營養代謝的重要環節，而膽道系統腫瘤患者因疾病導致膽汁成分變化引起脂類代謝吸收功能異常，我院營養科針對這一特點從營養學的角度為患者制定營養配方補劑。由於膽道腫瘤手術oddi括約肌被切除，改變了生理情況下膽汁由膽道向腸道的單向流動[5]（圖1），出現肝腸雙向交通，腸內細菌逆行進入膽道，引發患者寒顫、高燒等一系列膽道感染的症狀，導致抗腫瘤治療被迫中斷。我院感染科針對這一情況，預防性使用針對性抗生素，降低膽道逆行感染髮生率，為抗腫瘤治療保駕護航。一旦患者發生膽道梗阻，則由消化科醫生負責行膽道支架置入術，介入科醫生放置體外引流管，通暢引流。腫瘤內科醫生則會整合患者病理分型、臨床分期、分子特徵、膽汁菌群圖譜等生物學資訊，為患者制定個體化治療方案，並在整個用藥週期和間歇期內持續隨訪，做到全程管理。
圖1 膽汁酸的腸肝迴圈示意圖[5]
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建立特色管理模式，為患者診療提供方便
與其他醫院橫向管理模式不同，首都醫科大學附屬北京朝陽醫院採用縱向管理模式，為患者建立個人檔案資料夾，以表格的形式詳細記錄患者發病情況、治療方案，對患者就診資訊和資料進行梳理和彙總。藉助我院電子病歷系統將病理資料、影像資料、檢驗資料和組織體液樣本進行歸類管理，方便MDT團隊其他科室成員查閱，提高了診療效率。
在患者治療的全週期內，腫瘤內科團隊對其進行規律隨訪，以保證患者在術前、術後、複查期、治療期均得到最好的醫療支援。為了加強醫患反饋溝通，朝陽醫院針對膽胰腫瘤患者開展了“向日葵計劃”。本專案由腫瘤科醫生及本專業研究生組建科普團隊，建立患者群，透過微信公眾號形式在患者群中釋出相關科普文章，使患者對疾病認識、診療、以及自身身體狀況有更清晰的認知，更好地實現自我管理。
目前我院建立了腫瘤患者隨訪登記系統和腫瘤病例電子資料庫，在前期資料完備的情況下，患者可透過線上平臺進行復診，值班醫生在特定的時間段進行答疑解惑，對於患者的簡單問題，醫生將直接給予處理方案，對於複雜問題，則會透過綠色通道聯絡團隊內高級別醫生進行解答處理，形成患者自我管理與醫療管理結合的模式，為患者提供專業的指導與幫助。
葛洋教授總結
膽管癌作為一種惡性程度高的腫瘤，患者生存獲益有限。近年來隨著研究的不斷深入，治療手段與時俱進，臨床應進行系統規範的診療，透過MDT模式構建醫療生態圈，綜合評估患者情況制定個體化治療計劃以提高臨床療效。同時，透過全程、全方位管理患者，積極科普宣教促使患者成為自己健康的第一責任人，構建良好的自我管理與醫療管理結合模式，也將有助於改善患者生存。
專家簡介
首都醫科大學附屬北京朝陽醫院
葛洋教授
北京朝陽醫院 腫瘤科 主任醫師
首都醫科大學 腫瘤學系 副教授 碩導
中華醫學會腫瘤分會 青年委員
北京醫學會腫瘤學分會 青委會 副主任委員
中國醫師協會腫瘤科普分會 秘書長
中國醫促會腫瘤內科分會 委員
北京腫瘤學會肺癌專業委員會 委員
北京健康促進會肺癌診療專委會 委員
北京腫瘤防治研究會癌症早篩早診早治專委會 委員
北京抗癌協會肺癌專業委員會 委員
北京癌症防治學會消化道腫瘤精準治療專委會 委員
中共北京市委組織部優秀人才
美國俄克拉荷馬大學健康醫學中心 訪問學者
Journal of Oncology Guest Editor
《中華腫瘤雜誌》青年編委
參考文獻：（滑動檢視）
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[2]BURRIS III HA, OKUSAKA T, VOGEL A, et al. Patient-reported outcomes for the phase 3 TOPAZ－1 study of durvalumab plus gemcitabine and cisplatin in advanced biliary tract cancer[J]. J Clin Oncol, 2022, 40(16_sup⁃ pl): 4070.
[3] KELLEY RK, UENO M, YOO C, et al. Pembrolizumab in combination with gemcitabine and cisplatin compared with gemcitabine and cisplatin alone for patients with advanced biliary tract cancer (KEYNOTE－966): A ran⁃ domised, double－blind, placebo－controlled, phase 3 trial[J]. Lancet, 2023, 401(10391): 1853－1865.
[4] 李斌,紀元.中國抗癌協會膽道惡性腫瘤靶向及免疫治療指南（2022）（簡要版）[J].中國實用外科雜誌,2023,43(05):481-491.
[5] 蔣欣. 炎症狀態TLR4介導託伐普坦致藥物性肝損傷機制研究[D].華中科技大學,2022.