小細胞肺癌藥物Lurbinectedin和其他藥物介紹
2020年6月16日，FDA宣佈lurbinectedin提前兩個月獲批上市，批准用於治療接受鉑類藥物化療後出現疾病進展的複發性SCLC成人患者，這也是自1996年以來首個獲FDA批准用於SCLC二線治療的新藥。
Lurbinectedin是PharmaMar公司自主研發的海鞘素衍生物。其是RNA聚合酶II的抑制劑，能夠與人體細胞DNA雙螺旋共價結合。2007年，經EMA(European Medicines Agency)批准在歐洲首次上市的軟組織肉瘤的治療藥物曲貝替定(trabectedin)是海鞘素類天然產物首個成功上市的藥物，作用機理與Lurbinectedin類似。
2018年8月，FDA授予lurbinectedin孤兒藥資格，用於治療化療後進展的小細胞肺癌患者。2020年2月，美國FDA接受了lurbinectedin的新藥申請。
上海有機化學研究所馬大為院士報道了一種lurbinectedin全合成途徑。
該全合成路線以Cbz保護的(S)-酪氨酸為起始原料，根據已報道的路線製備羥基中間體2。開始的七步反應可以輕鬆放大至十克級製備，總產率約為50％。而後，中間體2經Pictet-Spengler反應和(Boc)2O保護得到四氫異喹啉3，兩步總產率為82％。四氫異喹啉3經氧化得到醌中間體4。
由醌中間體4經C-H鍵活化得到苯並[1,3]二惡唑產物5的反應是該路線的關鍵步驟之一。研究者對該反應進行了方法學探索。研究表明，在自然光以及乙 醚溶劑的條件下，該反應能夠以中等收率獲得所需的氧化環化5。經進一步最佳化，在藍色LED燈光源以及THF溶劑中進行反應，收率可以達到84%，並且反應可在不影響收率的情況下放大至十克規模。
接下來，透過苄溴保護化合物5得到中間體6，並對其進行Swern氧化，得到醛中間體7。根據已報道的反應條件，醛中間體7與氨基醇2透過分子間Pictet-Spengler反應，得到了環化產物8，收率為67%。而後，經還原胺化引入所需的甲基，並用烯丙基保護苯酚基團，以88%收率得到中間體9。中間體9經Swern氧化、脫保護和分子內的Strecker反應，得到腈基產物10，總收率為86%。緊接著，用三氯化硼去除中間體10的兩個苄基保護基團，得到羥基化合物11。在大規模製備(>10 g)中，研究者觀察到11出現了部分水解，因此添加了一些TMSCN以確保11的收率。
透過位置選擇性的角羥基化反應，用苯硒酸酐氧化苯酚11，得到二羥基二烯酮12，將其與(R)-N-Alloc-SFm-Cys縮合，得到酯中間體13。而後，按照Corey的一鍋法進行大環化後，以51％的產率獲得內酯14。接下來，透過Pd(0)催化還原脫掉烯丙基和烯丙氧羰基保護基團，得到胺中間體15，並進一步被氧化生成酮酯中間體16。最終，經Pictet-Spengler反應和水解反應，得到目標產物lurbinectedin。
馬大為課題組報道的全合成路線中涉及到的酮酯中間體16是氰基番紅菌素B轉化生成海鞘素743過程中的中間體，專利WO 2003014127中報道了利用該中間體合成lurbinectedin的方法。
氰基哌異丙肼B (cyanosafracin B)為透過細菌熒光假單胞菌發酵而獲得的五環抗生素。專利WO 2011147828報道了以cyanosafracin B作為初始原料製備lurbinectedin的合成路線，路線共17步。
海鞘是被囊動物亞門海鞘綱無脊椎動物的統稱。具有原始脊椎動物的一些特點。營固著生活。各海洋均有分佈，從潮間帶到最深處都有。成體永久固著在碼頭柱樁、船體、岩石、海貝和大型蟹背上。單獨固著或成群體。外有保護性被囊。水由兩個大孔流入和流出體腔，食物和氧隨水流進入。沿岸的動植物殘屑及深水的浮游生物是主要食料。雌雄同體，但卵排入水中異體受精。幼體自由游泳。體前端吸盤的後方是口。脊索在尾部，另有神經索。幼體經數小時游泳後，以前端吸附在其他物體上。尾部萎縮消失。除一個神經節外，脊索和神經索完全消失。經變態發育為成體。也行出芽生殖，在近基部處生出指狀芽，脫落後固著在別處長成新個體。
阿普立定(Aplidin，脫氫膜海鞘素，plitidepsin，dehydrodidemnin B)
脫氫膜海鞘素(Aplidin，plitidepsin，dehydrodidemnin B)從被囊動物膜海鞘科動物中分離出的提取物，有強細胞毒活性，後經分離精製得膜海鞘素A、B、C，為脂肽類環狀縮肽，由肽鍵部分與非肽鍵聯成。現已發現海鞘類生物活性物質有顯著的抗病毒及抗腫瘤作用，可望開發為新穎的藥物。膜海鞘素B能抑制DNA和RNA病毒，P388白血病小鼠存活期能延長99%，對於B16黑色素瘤小鼠的存活期可延長60%，膜海鞘素B比A作用更強，在低濃度時(0.01％μg/ml持續作用)對乳腺癌、卵巢癌、腎癌及肉瘤等均有明顯活性，在免疫抑制話性與目前臨床上常用的免疫抑制劑類固醇激素等相比，其作用要高出100－1000倍。NCI對膜海鞘素B的Ⅱ期臨床主要針對胃癌、膀胱癌、前列腺癌、多發性骨髓癌和急性淋巴白血病等，目前Ⅲ期臨床正在進行中。2003年，歐洲藥品管理局(EMA)授權其作為急性淋巴細胞白血病孤兒藥。現今已引起了全球對海鞘的廣泛興趣，已發現的膜海鞘素約有12個，而更多的衍生物正在進行一系列的研究，有望發現療效更好、毒副作用更低的新穎性抗腫瘤藥物。
Trabectedin（曲貝替定，商品名Yondelis）
科學家於1969年首次報道了加勒比海鞘（Caribbean sea squirt）提取物可能會延長癌症患者的壽命，但直到38年後，其效果才真正被意識到。其中的活性化合物——海鞘素（ecteinascidins）的結構多年後才被確定，化學家因此發現了一種獨特的結構——含有兩個或三個四氫異喹啉環，以及一個含硫醚鍵的10元內酯環。
美國伊利諾伊大學香檳分校的Kenneth Rinehart在西印度群島潛水時收集了海鞘，得到了該化合物的專利權並將其授權給西班牙PharmaMar公司。為了生產足夠的先導化合物trabectedin以用於臨床開發，PharmaMar公司養殖了250噸的Ecteinascidia turbinata（一種海鞘），以從中提取這一化合物。然而，複雜的分離和純化過程導致trabectedin的產量很低，每噸E. turbinata只能提取不到一克產品。意識到這一過程的難度後，Rinehart與哈佛大學的合成大牛E. J. Corey合作，請他建立一個合成路線。
Corey的研究小組於1996年完成了這一合成路線，包括四個片段的整合，全部合成路線包括40多步，總收率低於2%。位於該分子中心的一個片段形成稠合的哌嗪環，連線最開始的兩個片段（J. Am. Chem. Soc., 1996, 118, 9202）。哈佛大學的研究人員利用曼尼希反應得到了該化合物的骨架結構，然後構建10元內酯橋，並在相應的四氫異喹啉的一側建立醌甲基化物（環外烯烴綴合成環），鏈末端的硫原子可以從另一面進攻環。
1999年，Cuevas開始利用熒光假單胞菌（Pseudomonas fluorescens）的生物發酵過程生產抗生素safracin B。該分子擁有許多海鞘素的稠環結構，包括稠合哌嗪，這使得哈佛團隊所創造的部分合成途徑有了更簡潔的替代者。然而，它並不含有10元環，且非常不穩定。Cuevas發現，如果在發酵結束時加入氰化鉀可以解決該反應的不穩定性，並能得到更穩定的cyanosafracin B分子。在三期臨床試驗的壓力下，Cuevas和另外兩名PharmaMar公司的科學家需要製備足量的化合物，他們開始對Corey的合成步驟進行改進（Nat. Prod. Rep., 2009, 26, 322 ）。他們三人不得不克服一個看似微小，實則極具挑戰性的結構差異——cyanosafracin B上的胺，而全合成則要求為醇。在與合作伙伴進行放大前的幾個月時間內，他們不斷修改保護基策略，最終獲得了成功。在2001年底，該方法還是實現了工業化。
Eribulin（艾日布林，商品名Halaven）
軟海綿素B（Halichondrin B）能有效地殺死小鼠體內的癌細胞，80皮摩即可起效。但對於合成人員來說，它可是一個不折不扣的“惡魔”，這要從其具有32個立體中心的大環聚酮結構說起，這“邪惡”無比的結構意味著它擁有多達40億個的異構體——但只有一個具有抗癌活性。
20世紀80年代，軟海綿素B在多種天然海綿物種中被發現，但每一噸海綿才能提取400 mg的軟海綿素B，而僅臨床開發就至少需要10 g。從海綿中提取軟海綿素B已經不現實了，但它的全合成看起來就像從海綿中提取一樣“不靠譜”，不過美國哈佛大學的Yoshito Kishi小組接受了這一挑戰。
1992年，他們報道了這一研究成果，利用幾個NHK偶聯反應，在多官能乙烯基鹵化物和醛之間形成C-C鍵。這種看似毫無頭緒的合成路線，長達47步。此時，日本衛材製藥公司（Eisai）與Kishi合作研究軟海綿素B的構效關係。在研究軟海綿素B的中間體時，研究人員發現，一種大環中間體的活性非常好。透過一系列的結構改進，eribulin（Eisai將其商品名定為Halaven）最終脫穎而出，其合成步驟相對簡單，且立體中心“僅僅”只有19個，而這也使得該化合物的異構體數目由40億銳減到“僅僅”16,384個。
Fang於1998年加入Eisai，當時Eisai準備進一步對eribulin的合成進行最佳化，計劃透過三個片段合成eribulin。Fang再次將NHK反應和重結晶用於其中的C14-C26片段的合成，最終達到了千克級的生產規模。eribulin的最終商業合成路線長達62步，這也在一定程度上推高了藥價。在英國，一個21天的Halaven療程，花費高達2000英鎊。Fang的團隊也在想辦法最佳化方法降低成本，最近，他們給C14-C26片段的合成路線增加了7步以去掉層析過程，這一改動可以讓成本及廢物生成“逆天地”降低80%。
Etoposide依託泊苷
依託泊苷為細胞週期特異性抗腫瘤藥物，作用於DNA拓撲異構酶Ⅱ，形成藥物-酶- DNA穩定的可逆性複合物，阻礙DNA修復。實驗發現這複合物可隨藥物的清除而逆轉，使損傷的DNA得到修復，降低了細胞毒作用。因此，延長藥物的給藥時間，可能 提高抗腫瘤活性。
2017年10月27日，世界衛生組織國際癌症研究機構公佈的致癌物清單初步整理參考，依託泊苷與順鉑和博來黴素合用在一類致癌物清單中。
Topotecan拓撲替康
鹽酸拓撲替康是一種水溶性喜樹鹼衍生物，為拓撲替康的鹽酸鹽形式，由美國SmithKlineBeecham公司研發成功，1996年FDA批准在美國上市，商品名為Hycamtin，用於治療卵巢癌(OVC)的二線治療藥物。1999年美國食品與藥品管理局(FDA)又批准鹽酸拓撲替康作為小細胞肺癌的治療藥物，已在英國、Chemicalbook德國、法國等數十個國家和地區上市。該藥用於治療非小細胞肺癌、宮頸癌、骨髓異常增生綜合症的Ⅲ期臨床試驗尚在進行中。鹽酸拓撲替康可進入血腦屏障，口服與靜脈注射效果相同，該藥具有低的可預測的骨髓抑制毒性，其他非血液毒性較輕微。目前國內已有廠家生產，用於小細胞肺癌、卵巢癌等腫瘤的臨床治療。
methotrexate甲氨蝶呤
甲氨蝶呤，為抗葉酸類抗腫瘤藥。該品為橙黃色結晶性粉末。主要透過對二氫葉酸還原酶的抑制而達到阻礙腫瘤細胞的合成，而抑制腫瘤細胞的生長與繁殖。
2017年10月27日，世界衛生組織國際癌症研究機構公佈的致癌物清單初步整理參考，甲氨蝶呤在3類致癌物(對人體致癌性尚未歸類的物質或混合物 清單中。
cyclophosphamide環磷醯胺
環磷醯胺是進入人體內被肝臟或腫瘤記憶體在的過量的磷醯胺酶或磷酸酶水解，變為活化作用型的磷醯胺氮芥而起作用的氮芥類衍生物。抗瘤譜廣，是第一個所謂“潛伏化”廣譜抗腫瘤藥，對白血病和實體瘤都有效。
本品在體外無活性，主要透過肝臟P450酶水解成醛磷醯胺再運轉到組織中形成磷醯胺氮芥而發揮作用。環磷醯胺可由脫氫酶轉變為羧磷醯胺而失活，或以丙烯醛形式排出，導致泌尿道毒性。屬於週期非特異性藥，作用機制與氮芥相同。
2017年10月27日，世界衛生組織國際癌症研究機構公佈的致癌物清單初步整理參考，環磷醯胺在一類致癌物清單中。
1959年，美國FDA批准環磷醯胺上市，可用於霍奇金病、淋巴瘤、白血病、乳腺癌、卵巢癌等多種腫瘤。