人人學懂免疫學：第二期

▉ 導讀

上一期給大家簡要地介紹了一下固有免疫系統的防禦策略，我們知道了當你的腳趾被扎破以後，先天免疫的最強戰士巨噬細胞，能夠程式化地識別許多最常見的入侵病原，而且反應是如此之快，整場戰鬥短短數日就可以結束。這就是為什麼幾天後的晚上，受傷的腳趾已完好如初，你也就可以再次泡熱水澡了。可以看出固有免疫系統在保護我們機體的過程中發揮著不可或缺的作用。那麼事實上，大約99%的動物僅僅依靠物理屏障和固有免疫系統就足以保護它們了。然而，對於像我們一樣的脊椎動物，大自然母親又給予了我們第三道防禦的屏障—適應性免疫系統，而這是一個可以自我適應並保護我們免受幾乎任何“入侵者”攻擊的強大系統。

圖片1：巨噬細胞

▉ 適應性免疫系統

適應性免疫系統存在的線索可以追溯到18世紀90年代，那時英國著名的免疫學家愛德華·琴納開始用免疫的方法幫助英國人擺脫對天花病毒的恐懼。在那個年代，天花是主要的安全問題，以至於數十萬人死於該疾病，更多的人因為天花“容貌大變”。琴納發現，擠牛奶的女工往往都感染過一種叫牛痘的疾病，這種疾病會使她們的手上長出一些像是由天花病毒引起的瘡瘍一樣的病灶。同時琴納還注意到，那些得過牛痘的女工似乎再也不會得天花。

圖片2：愛德華·琴納

因此琴納決定進行一個大膽的實驗。他收集了患牛痘的女工瘡瘍中流出的膿液，並將其接種至一個叫做James Phipps的男孩身上。後來當這個男孩再一次接種來自患有天花的人瘡瘍裡的膿液時，他並沒有感染天花。在拉丁語中，奶牛所對應的詞是vacca，這也解釋了疫苗這一詞的由來。在這一事件中，歷史將愛德華琴納塑造成了一個英雄，但我認為那個男孩才是真正的英雄。試想一下當一個身形高大的男人手裡拿著一個巨大的針管和一管膿液向你走來，那該是怎樣的一種感覺啊！儘管如今再也不會有這樣的事發生，但我們仍然應該對琴納實驗的成功感到感激，因為這為免疫接種開闢了全新的道路，從而拯救了無數的生命。

圖片3：疫苗

天花並不是人類經常會遇到的。而琴納的實驗展示了，如果人的免疫系統有時間做準備，它可以製造出保護我們免受 “入侵者”侵害的武器，而這個“入侵者”可以是它從未見過的。值得注意的是，天花疫苗的接種僅僅能保護我們免於天花病毒和與其相近的病毒，因此James Phipps仍然有可能得腮腺炎、麻疹和其他疾病。這就是適應性免疫系統的典型特徵：它可以適應並獲得能力，抵禦特定的“入侵者”。

▉ 抗體和B細胞

最終，免疫學家們確定，對抗天花的免疫力來源於迴圈在免疫個體血液之中的一些特殊的蛋白質，這些蛋白質被命名為抗體，而誘導這些抗體產生的物質則被稱作抗原。在前面的例子裡，牛痘就是抗原。下圖是一個免疫球蛋白G的結構示意圖。

圖片4：IgG

如圖所示，一個IgG抗體分子是由兩對不同的蛋白質所組成的，即重鏈和輕鏈。正是因為這樣的結構，每一個分子都有兩個相同的“抓手”即Fab區，可以與抗原相結合。蛋白質是用來構建可以“抓住”進攻者的抗體的理想分子，因為不同的蛋白質可以摺疊成數不清的複雜形狀。IgG佔血液中抗體的75%，還有其他的四種抗體，分別是IgA，IgD，IgE和IgM。每一種抗體都是由B細胞產生的，而B細胞是一種誕生於骨髓的白細胞，後期可成熟為被稱作“抗體工廠“的漿細胞。

圖片5：漿細胞

除了有可以“抓住”抗原的“抓手”，每個抗體分子還有一個恆定區的尾巴，可以和巨噬細胞一類的細胞膜上的受體結合。事實上，抗體的型別是由其Fc區特殊的結構來劃分的，同時Fc區還決定了抗體會和哪一種免疫細胞結合以及如何發揮作用。

每一個抗體的“抓手”會和特定的抗原相結合，那麼為了能獲得和許多不同抗原結合的抗體，就必須製造許多不同的抗體分子。那麼，如果我們想要抗體能保護我們抵禦任何可能的“侵略者”，那麼我們究竟需要多少種不同的抗體分子呢？免疫學家所做的粗略估計顯示，那樣大概需要1億種抗體。由於每一個抗體分子的抗原結合區都是由一條重鏈和一條輕鏈組成的，我們可以將約10000條不同的重鏈與10000條不同的輕鏈混合配對，這樣就能得到我們需要的1億種不同的抗體分子了。然而，人類的細胞一共只有約25000個基因，所以如果每一條重鏈或輕鏈都是由不同的基因編碼的，那麼大多數B細胞的遺傳資訊只是用來製造抗體就快用完了，因此這正是問題所在。

▉ 模組化設計產生抗體多樣性

在1977年，Susumu Tonegawa解決了B細胞是如何製造出1億種不同抗體的謎題，而他也因此獲得了諾貝爾獎。當Tonegawa開始著手研究這個問題時，一個公認的定理是每個細胞裡的DNA都是相同的。這是有事實證明的，因為當一個卵細胞受精後，受精卵中的DNA會被複制並均等地傳給子細胞，而子細胞中的DNA又會被複制，並再次均等地傳給下一代子細胞，並一直這樣進行下去。因此除了複製的過程中出現的錯誤以外，我們身體裡的每一個細胞都有著與最初的受精卵相同的DNA。然而Tonegawa假設，儘管上述的過程總體上是正確的，但是也有可能存在例外。他認為，我們所有的B細胞都起始於同樣的DNA，但是在這些細胞成熟的過程中，編碼抗體的基因可能發生了改變，而這些改變可能足以使B細胞產生我們需要的1億種不同的抗體。

Tonegawa決定透過比較成熟B細胞和未成熟B細胞內編碼抗體輕鏈的DNA序列，以驗證他的猜想。的確，他發現這兩個序列是不同的，且成熟B細胞內編碼抗體的基因是透過模組化設計得到的。

在每個B細胞中，編碼抗體重鏈的染色體上都有4種DNA模組，分別是V，D，J和C，而每一種模組都有很多個複製品，同一種模組的不同複製品之間有著微小的區別。例如，在人類的基因中，大約有40種不同的V模組，25種不同的D模組以及6種不同的J模組等。B細胞透過選擇每一種基因模組中的一個複製品，並將它們按下圖所示的方法拼接在一起，就組裝成了一個成熟B細胞的抗體重鏈基因。

圖片6：模組化設計

我們之前已經見過這種用來產生多樣性的 “混合搭配”策略了。例如，我們的細胞運用20種不同的氨基酸混合搭配，產生了數目巨大的不同的蛋白質。在產生遺傳多樣性方面，一個人從Ta的父母那裡繼承得到的染色體透過混合搭配，產生了最終進入精子或卵細胞的一套染色體。大自然一旦有了一種精妙的設計，就會不斷地重複使用它，而模組化設計就是大自然最精妙的設計之一。

編碼抗體輕鏈的DNA也是由選取基因片段然後拼接的方法組裝的。正是因為有著這麼多不同的基因片段可以用來混合搭配，這種策略才能產生大約1千萬種不同的抗體，而這似乎還不夠。因此，為了進一步增加抗體的多樣性，當這些基因組合在一起後，還會有額外的鹼基插入或刪除。加上這種連線多樣性，製造出1億種不同的B細胞並製造出相應的不同抗體是毫無問題的。這種策略的神奇之處就在於，透過模組化設計和連線多樣性，僅僅需要很少的遺傳資訊就能創造出令人難以置信的抗體多樣性。

▉ 克隆選擇

人體的血液中，總共有大約30億個B細胞。這看起來似乎很多，但是如果其中包含著1億種不同的B細胞用來產生保護我們所需的1億種抗體，那麼意味著平均每一種B細胞只有30個。換句話說，儘管我們的“武器庫”中有可以對抗潛在的任何“侵略者”的B細胞，但任何一種B細胞的數量都很少。因此，當我們受到 “入侵者”攻擊時，需要製造更多合適的B細胞。的確，B細胞是按需製造的。但是免疫系統怎麼知道該多製造哪些B細胞呢？這一問題的答案就是免疫學中最簡潔的原則之一—克隆選擇原則。

圖片7：B細胞

在B細胞將形成抗體所需的模組混合搭配並拼接在一起後，會製造出少量的被稱為“抗體檢測器”的抗體，被稱為B細胞抗原受體。這些“抗體檢測器”將被轉運至B細胞表面，然後會以抗原結合區向外的姿態錨定在細胞膜上。每個B細胞都有大約100000個BCR錨定在膜上，而同一個B細胞上的BCR都只能識別同一個抗原。

B細胞表面的BCR就像是一個“誘餌”，而它們所要搜尋的是，可以憑藉Fab區的正確形狀而“抓”到的分子—同源抗原。可惜的是，絕大多數B細胞的搜尋都是徒勞的。例如，我們中的大多數人可能一輩子都不會感染SARS或HIV。因此我們身體裡能製造抗體識別這些病毒的B細胞永遠都不會找到和它們配對的分子。大多數B細胞一定是非常沮喪的，因為它們終其一生都在搜尋，但卻什麼都沒搜到。

然而有時候，B細胞確實可以搜尋到它們想要的東西。當B細胞的BCR與它的同源抗原相結合時，那個B細胞將會被啟用，體積增大並分裂成兩個子細胞，而這一過程被稱為增殖。兩個子細胞又一次體積增大並分裂成四個細胞，如此繼續下去。每一個細胞生長分裂的週期要花費大約12小時，而這種增殖的時期大概要持續一週。因此到最後，會製造出大約20000個完全一樣的B細胞克隆，它們膜上的BCR都能識別相同的抗原。這樣我們就有足夠的B細胞形成強大的防禦了。

圖片8：漿細胞

在這個選中的B細胞增殖形成龐大的“克隆部隊”後，他們中的大多數會開始製造抗體。這些B細胞製造的抗體與最初展示在細胞膜上的BCR的不同之處在於，沒有“錨”會將它們固定在B細胞表面。因此，這些抗體將被轉運出B細胞並進入血液。當一個B細胞全力工作時，可以每秒向外分泌出約2000個抗體分子。在使出九牛二虎之力後，大多數B細胞會在作為“抗體工廠”工作大約一週後就死亡。

圖片9：漿細胞

當你回想這一整個過程的時候，你會發現這真是一個了不起的策略。首先，因為B細胞使用了模組化設計的思路，僅僅用很少的基因就可以製造出足夠多的不同種類的抗體，可以識別一切可能的“入侵者”。其次，B細胞是被按需製造的，因此我們不會製造太多沒用的B細胞來填滿我們的身體，而是從很少的B細胞開始，挑選那些針對現存“入侵者”的有用的B細胞。一旦選中，B細胞迅速增殖形成龐大的“克隆部隊”，而部隊中的每一個B細胞戰士的抗體都對那個特定的“入侵者”有效。第三，在這些B細胞克隆長大後，大對數都會變成“抗體工廠”，批次製造可以抵禦“入侵者”的抗體。最後，當“入侵者”被消滅後，大多數B細胞會死亡。因此，我們的身體裡不會充滿那些用來對付昨天的“入侵者”，而對明天將攻擊我們的“敵人”毫無作用的B細胞。

▉ 抗體的功能

非常有趣的是，儘管抗體在抵禦“入侵者”的過程中發揮著非常重要的作用，但是抗體卻不會殺死任何東西，它們的任務是在“入侵者”身上留下“死亡之吻”，即給入侵的病原一個消滅標記。如果你去一個非常奢華的婚禮，那麼往往在你被允許享用香檳和蛋糕之前，會經過一個迎賓隊伍。迎賓隊伍的職責之一是向新郎新娘介紹每一個人，而另一個職責則是確保外人不會進入婚禮慶祝會。當你穿過迎賓隊伍的時候，你會被一個熟悉所有被邀請人的人看到。如果他發現你不屬於這個婚禮，那麼他將會叫來保鏢並讓你離開。他的工作就是分辨出那些不受歡迎的人，而不是將他們趕出去。而抗體也是這樣：他們識別“入侵者”，然後讓其他角色去幹“髒活”。所有

人們最常碰到的“入侵者”就是細菌和病毒了，而抗體可以和這二者結合並打上消滅標記，免疫學家喜歡將其稱之為抗體調理了這些“入侵者”。“調理”這個詞來源於德語，原意是“為吃東西做準備”。當抗體調理細菌或病毒時，它們會用Fab區與“入侵者”結合，而Fc區可以和諸如巨噬細胞一樣的細胞表面的Fc受體結合。透過這種策略，抗體在“入侵者”和吞噬細胞之間架起了一座橋樑，把“入侵者”帶到吞噬細胞附近並將其交給吞噬細胞。

圖片10：調理作用

事實上，更巧妙的地方在於當巨噬細胞的Fc受體與調理了“入侵者”的抗體結合之後，巨噬細胞的“胃口”會大大增加，使其更具有吞噬作用。巨噬細胞的表面具有可以直接結合常見“入侵者”的蛋白，但是抗體的橋樑作用增加了巨噬細胞可以吞噬的敵人的類別，只要被抗體標記了，那麼不論該“入侵者”是否常見，吞噬細胞都可以吞噬它們。實際上，抗體讓巨噬細胞專注於“入侵者”，而如果沒有這種作用，那麼一些不常見的“入侵者”可能會被忽略。

在病毒的攻擊下，抗體還有一些其他的重要功能。病毒是透過結合我們細胞膜上的特定受體進入我們細胞的。當然那些受體並不是專門為了讓病毒入侵才設定的，它們也是正常的受體，就像Fc受體一樣，有著正常的生理功能，但是病毒學會了利用這些受體為自己所用。一旦病毒結合了受體並進入細胞，那麼它就可以利用細胞的合成機器複製出很多的自己。這些新誕生的子代病毒會破壞細胞而出，甚至有時候殺死細胞，去繼續感染鄰近的其他細胞。而抗體可以在病毒還沒有進入細胞時與其結合，從而阻止病毒進入細胞或進入細胞後的增殖。有這樣功能的抗體被稱為中和抗體。例如一些中和抗體可以結合病毒與細胞受體結合的特定部位，從而阻斷病毒在細胞表面“停泊”。當這種現象發生時，病毒就被“晾”在細胞外面，被抗體調理而準備接受巨噬細胞的吞噬了。

圖片11：中和作用

▉ 總結

本期主要介紹了適應性免疫系統中B細胞和抗體介導的免疫應答，這在固有免疫系統的基礎上進一步加強了我們的防禦系統的防禦能力。那麼，如果像病毒一樣的“侵略者”已經進入了我們的細胞，免疫系統有什麼辦法能消滅那些病毒呢？預知後事如何，且聽下回分解！

參考資料:

圖片1,2：https://image.baidu.com/

圖片3：https://www.walmart.com/

圖片4,6,10：《How the immune system works》

圖片5,8,9：https://zhuanlan.zhihu.com/p/40895294

圖片7：https://zh.m.wikipedia.org

圖片11http://www.google.com.hk