2021年美網公開賽結束了男女單打1/4決賽爭奪，女單賽場“黑馬”橫行，華裔小將拉杜卡努繼續“爆冷之旅”，她零封奧運會冠軍本西奇晉級女單四強，希臘薩卡里戰勝奪冠熱門普利斯科娃，強勢晉級女單四強。而在男單1/4決賽中，東京奧運會冠軍、賽會4號種子小茲維列夫在與“黑馬”哈里斯的比賽中延續此前的火熱狀態，他直落三盤3：0橫掃對手，強勢晉級美網男單四強，在各項賽事中豪取16連勝。頭號種子德約科維奇在先輸一盤的情況下連贏三盤，以3：1逆轉擊敗6號種子貝雷蒂尼，連續三個大滿貫賽事將對手淘汰出局，昂首挺進美網男單四強。打進八強之後，頭號種子接下來將面臨“三大戰役”，要想創造年度金滿貫偉業，頭號種子每一場“戰役”都不能輸球，淘汰貝雷蒂尼之後，德約科維奇第二場“戰役”將對陣小茲維列夫。
四號種子小茲維列夫近期狀態爆棚，在東京奧運會半決賽上擊敗德約科維奇之後順利拿到冠軍，緊接著他又在辛辛那提大師賽上強勢奪冠，本屆美網五場比賽僅丟一盤，他已是男單冠軍最大奪冠熱門之一。南非名將哈里斯是本屆美網男單一匹黑馬，他先後擊敗了卡恰洛夫、沙波瓦洛夫、奧佩爾卡三名種子選手晉級八強，對陣小茲維列夫他自然渴望再進一步。首盤比賽雙方開局打得非常激烈，前六局比賽雙方都有機會破掉對方發球局但都沒有抓住，雙方打成3：3平，哈里斯隨後連保帶破連贏兩局拿到發球勝盤局，小茲維列夫在第九局頂住壓力成功回破，雙方打成6：6平後進入搶七大戰，搶七大戰中小茲維列夫以8：6勝出，率先拿下第一盤。
第二盤比賽小茲維列夫開局順利保發之後便破掉哈里斯發球局，四號種子連贏三局取得3：0領先，雖然哈里斯隨後的比賽力保城門不失，但是他也拿小茲維列夫的發球局沒有辦法，小茲維列夫連續拿下自己發球局後以6：3再勝一盤，大比分2：0領先。第三盤比賽小茲維列夫勢不可擋，開局他連續破掉哈里斯發球局後以4：0領先，大比分領先的小茲維列夫隨後思想上出現鬆懈，哈里斯抓住機會回破雙方一個發球局，不過小茲維列夫隨後的比賽中力保自己城門不失，最終小茲維列夫以6：4拿下第三盤，總比分3：0橫掃哈里斯，強勢晉級男單半決賽，這也是小茲維列夫連續兩年打進美網男單四強，值得一提的是，拿下本場比賽之後，小茲維列夫已經豪取16連勝了。
男單最後一場1/4決賽在頭號種子德約科維奇與6號種子貝雷蒂尼之間進行，德約科維奇距離年度“全滿貫”還差三場勝利，不過接下來他每輪比賽都將遭遇強大對手，每一場比賽對他來說都是一場“戰役”，如果能贏下對貝雷蒂尼、小茲維列夫和梅德維德夫的“三大戰役”，德約科維奇將毫無疑問成為歷史最佳。第一盤比賽雙方打得非常激烈，雙方都在各自發球局中力保城門不失，前十局戰成5：5平，第11局比賽德約科維奇沒能頂住貝雷蒂尼的進攻而被破發，隨後貝雷蒂尼又順利保發，貝雷蒂尼以7：5先勝一盤先聲奪人。第二盤比賽德約科維奇奮起直追，而貝雷蒂尼的狀態則是出現起伏，頭號種子兩次破掉對手發球局後以6：2扳回一盤，雙方前兩盤戰成1：1平。
第三盤比賽德約科維奇開始延續第二盤比賽的良好狀態，他一開始就連保帶破取得3：0領先優勢，雙方隨後各自保發戰成4：2，德約科維奇再次破掉對手發球局之後以6：2再下一盤，大比分2：1反超。第四盤比賽德約科維奇又是一上來就破掉貝雷蒂尼的發球局後取得3：0領先，貝雷蒂尼隨後兩個發球局順利拿下把比分追至2：4，德約科維奇牢牢佔據主動，在自己發球局順利保發之後以6：3拿下第四盤，總比分3：1逆轉擊敗貝雷蒂尼，強勢晉級男單四強。半決賽德約科維奇將與小茲維列夫展開巔峰對決，這對頭號種子來說是個巨大的考驗。