这之后，毛文龙开镇东江，在皮岛、双岛等一系列岛屿上驻军，牵制后金（清）军的主力部队，使得后金军队进攻关宁锦防线的时候，颇有所顾忌。有好几次，努尔哈赤带领主力部队出征，毛文龙就派部下对后金进行骚扰，威胁后金首都盛京（沈阳），迫使努尔哈赤回援——即使努尔哈赤不把毛文龙放在眼里，多少也得考虑一下后方的稳固，毕竟毛文龙一骚扰，后金的军民就不得安生，不能专心训练、生产。
毛文龙开镇东江，驻军明、后金（清）、朝鲜三者会合的要冲地带，对三方都起着重要的作用，至少，有毛文龙在，后金还不能全力吞并朝鲜——可是明朝关宁军却离朝鲜太远，没法直接向朝鲜伸出援手，保护朝鲜的任务，也只能由毛文龙来完成了。
可是毛文龙却在崇祯二年（公元1629年）被崇祯皇帝任命的蓟辽督师袁崇焕所斩杀。
袁崇焕杀毛文龙，历来都是明朝历史上争议最大的疑案之一。围绕这个问题，很明显地有拥毛派和贬毛派。
袁崇焕
袁崇焕本人忠心为国、力挽狂澜，虽然最后被崇祯皇帝凌迟处死，但他的忠义，已经为全天下所认可，无需多言。只不过，忠义之士，总也有些瑕疵，或者不完美的地方，这也是人之常情。因此，袁崇焕之斩杀毛文龙，恐怕并不像他自己说的那样，完完全全是为了朝廷，而去杀掉毛文龙这个“祸国殃民”的罪人。
最好的证据，就是袁崇焕杀了毛文龙之后不久，只过了三个月，皇太极就带着八旗部队，绕开正面的关宁锦防线，借道蒙古直扑北京，造成了震惊大明朝廷的“己巳之变”。失去了毛文龙在背后的牵制，皇太极完全没有了后顾之忧，长驱直入，在北京周边大肆抢掠了一番，才兴尽而返。
而袁崇焕，虽然在“己巳之变”中奋力退敌，几乎丧命，最后还是因为种种原因失去了崇祯皇帝的信任，最后被凌迟处死。
由此看来，毛文龙非但杀不得，还得好生养着。说个不太恰当的比方，毛文龙虽然不是什么善茬儿，但就像体内的有益菌，离了他，照样过不好。
可是毛文龙毕竟还是被袁崇焕杀了。
袁崇焕其人，一生正气、两袖清风，至少可以说是个顶天立地的道德模范，再说，在成为蓟辽督师之前，他和毛文龙打交道的机会很少，要说有什么私人恩怨的话，可能性很小。
但是，袁崇焕虽然是蓟辽督师，官比毛文龙大，但毛文龙和他一样，有尚方宝剑，并且再怎么说，毛文龙也是封疆大吏，袁崇焕手上并没有这种生杀予夺的大权。而袁崇焕杀毛文龙，分明是矫诏（以圣旨的名义，其实没有圣旨）。所以，袁崇焕杀毛文龙，是完全不合明朝官方的规矩的，在程序上，是绝对不会得到官方公开认可的——所以最后崇祯皇帝也是默认了既成事实，不予追究罢了。
所以，这么看来，袁崇焕杀毛文龙，既不是为公，也不是为私了。
但其实，袁崇焕杀毛文龙，还是可以从一些线索中看出端倪来的。
首先，崇祯皇帝和前面的天启皇帝两位的态度截然不同。天启皇帝信任毛文龙，在朝廷上也曾几次保护过毛文龙，让他免受言官、御史的攻击；而崇祯皇帝则非常信赖袁崇焕，特别说在袁崇焕表示“五年收复辽东”之后，崇祯皇帝更是对他信任有加。这两位皇帝在态度上的差别，尤其是崇祯皇帝对袁崇焕的另眼相看，恐怕会在相当程度上，助长袁崇焕的妒忌心，使得他不能容忍在他的防区有人敢于违抗命令、虚与委蛇。
毕竟，毛文龙虽然驻扎在三方会合的要冲地带，像楔子一样扎的后金很难受，但是毛文龙经常不听从调遣，私自行动，并且纪律不太好，偶尔抢劫什么的也是在所难免。
另一方面，袁崇焕向崇祯保证，五年收复辽东。话说出去了，可是他真的接手辽东之后，才发现这任务难度极高。
这时候，袁崇焕仗着崇祯皇帝的绝对信任，而毛文龙已经被渐渐疏远，决定行非常之举——杀毛文龙，立威！他要在整个辽东树立起绝对的权威来，对那些不听调遣、不服从命令的人，毛文龙就是他们的榜样，不管你官有多大、爵位有多高，不听从统一的调遣，就要吃苦头。
擒杀毛文龙
不得不说，袁崇焕这么做也没有办法，毕竟当时明朝在辽东的部队，是一盘散沙，大家相互推诿，完全不是清兵的对手。袁崇焕这么做，是杀鸡给猴看，是出于无奈的。
但是很不幸，袁崇焕大大低估了对手——皇太极的可怕程度，皇太极在毛文龙被杀后，立即抓住这个机会，兵临北京城下，不仅抢了一大堆金银财宝、战略物资回去，还利用崇祯皇帝的疑心病，顺手除掉了袁崇焕这个大将。
其实，如果袁崇焕当时的头脑足够清醒的话，他就会意识到，皇太极的后金，是没有那么容易打败的，不如留着毛文龙，让他在那儿牵制清军，等到自己的关宁军足够强大的时候，再腾出手对付他也不迟。