查士丁尼一世在收复西罗马故地时，几次以不惜忍受屈辱、割地赔款，积极主动与萨珊波斯议和，将军队主力放在西部战场上。这一方面是他对自己梦想的执着追求，另一方面是他坚信萨珊波斯不足以对东罗马构成致命威胁，其进攻仅仅是想趁火打劫，获得点儿利益而已，花钱买和平的付出，远远不及在西部战场获得的多。在他眼里，收复西罗马故地不仅会占领很多土地，夺取很多财富，还能增强他作为基督教正统派大主教的权威。萨珊波斯是查士丁尼一世实现梦想最大的障碍，但他却从未真正将其当作战略对手，甚至从未想过要去征服，而仅仅是寄希望萨珊波斯在他收复西罗马故地时不捣乱而已。
这个不理性的看法导致东罗马多次不败而败，在战争尚未真正决出胜负时，就主动求和，接受屈辱条件。萨珊波斯于公元224年建国，两年后消灭西亚强国帕提亚，并占领其故地。但是，在很长时间，萨珊波斯畏于罗马帝国的势力，一直避免与其发生军事冲突。而罗马疲于应付各种内乱和外患，也没精力去攻打萨珊波斯。罗马帝国分裂后，东罗马和西罗马不同程度上面临着蛮族的侵扰。萨珊波斯也逐渐发展壮大起来，开始向西扩张，于是跟东罗马的冲突不可避免地产生了。
公元487年，科巴德一世登上波斯王位。他好大喜功，试图像其远祖一样以武力对外征服，扩大自己的版图，传布祆教。波斯王也是集政权与教权一身的。因此，萨珊波斯的扩张不仅仅是掠夺财物和占领土地，还有将其文化和宗教强行输出或者传播出去的目的他先指挥由波斯人、匈奴人和阿拉伯人组成的联军，征服上美索不达米亚和亚美尼亚。见东罗马人并没过激反应，又于公元502年率领联军围攻阿米达城。这一战，波斯军打得很辛苦，鏖战80天，连续击败东罗马军的反击，才攻陷该城。
贝利撒留膂力过人，性情坚韧，有胆有识，颇具大将风范，而且与查士丁尼一世私交甚好。他一到任，就全力抓两件事:整饬军纪，提高军队的战斗力；加强防务，在尼西比斯修筑要塞。已经年老的科巴德一世得到消息后，决定先发制人，在公元528年先向东罗马宣战。他派大将扎基西斯率领3万大军，向贝利撒留指挥的东罗马军发动猛烈进攻。贝利撒留手下共有2.5万人，是一支由东罗马人和蛮族人混合编成的队伍，与波斯军相比，无论在数量上和质量上都处于劣势。扎基西斯指挥波斯兵勇猛冲杀，很快就占据了主动，击败了东罗马军。首战失利后，贝利撒留冷静地分析了双方的力量对比和战场形势。
他认为，在敌强我弱的形势下，应当主动后撤，集中力量，待敌人战线拉长和力量分散之时再主动出击，与敌人决战。确定战略后，贝利撒留下令东罗马军全线后撤，到德拉城集合。此时，萨珊波斯的军事统帅由贝利则斯接任因为初战告捷及顺利进军，贝利则斯误认为年轻的贝利撒留无计无谋、胆小如鼠，以为东罗马军不堪一击，德拉城唾手可得。公元530年，他率领4万精锐波斯大军直扑德拉城。贝利撒留唯有完全依靠城防工事的保护与敌人周旋。他在城内布置了大批军队，在开阔平坦的城外挖掘纵横交错的交通壕，以掩护待命出击的骑兵。刚愎自用的贝利则斯十分轻敌，认为波斯军很快就会击败东罗马军并攻占城池。战斗开始后，萨珊波斯军发起猛烈进攻，东罗马军接连失利，中军发生动摇。就在危急时刻，贝利撒留指挥埋伏在两翼的骑兵出击，出其不意地从两个方面夹击波斯军侧后。
在东罗马骑兵的冲击下，波斯军阵脚大乱，全军溃败。统帅贝利则斯看到大势已去，弃军逃走。波斯士兵丢弃武器，四散奔逃，有5000人阵亡、8000人被俘。公元531年，波斯军渡过幼发拉底河，从叙利亚沙漠方向发动进攻。贝利撒留统兵2万前往援救。波斯军发动多次进攻都被贝利撒留巧妙挫败。但是，东罗马军中的骄傲轻敌情绪日益高涨，加上当时的贝利撒留尚不满26岁，其部下诸将欺其年轻，经常不服从他统辖，全军缺乏行动一致性。本来，贝利撒留制定了通过拉锯战来消耗波斯军有生力量的战略，但他的部将急于立功，不遵守他的命令，轻举妄动，擅自出击，以致在卡尔基斯城附近轻易与波斯军主力交战。在战斗中，位于东罗马军右翼的阿拉伯人在波斯士兵拼死攻击下临阵逃脱，使东罗马军陷入绝境。在贝利撒留的激励下，东罗马军左翼的步兵在幼发拉底河岸背水一战，最终顶住了波斯骑兵的冲击，并趁夜巧妙渡河撤退，摆脱了危险。
波斯军取得了卡尔基斯会战的胜利。公元531年秋，波斯国王科巴德一世逝世，国内发生继嗣之争，政局动荡不安。双方的战斗尚未结束，此时正是东罗马军寻机打击萨珊波斯的绝佳机会，但东罗马皇帝查士丁尼一世为了恢复西罗马故地，准备集中全力对非洲用兵，进攻汪达尔王国。他急于结束与波斯的战争，不顾有利形势，主动求和。公元532年，双方签订和约，规定东罗马撤回德拉城的驻军，向波斯支付黄金1000磅。这是一场没有经过决战定出胜负就停战媾和的战争，是东罗马皇帝查士丁尼一世不惜以金钱换取和平而结束的战争。当时，波斯军在数量和质量上始终占绝对优势，但东罗马军在足智多谋的贝利撒留指挥下，以少胜多，以弱胜强，给了波斯军很大打击。因此，战争虽然以查士丁尼一世以接受屈辱条件结束，但他内心并不认为萨珊波斯是东罗马的致命威胁。双方停战后，波斯新王库斯鲁一世利用和平时机，致力于稳定国内政局，大力进行政治、经济和军事等方面的改革。通过实施一些措施，他巩固了王位和中央集权统治，也使波斯的政治经济和军事实力得到增强。
库斯鲁一世是个野心勃勃的人，他进行改革的目的，就是要增强国力，对外进行侵略扩张，扩大自己的版图。当改革刚刚取得成果时，他得知东罗马军已征服汪达尔王国，正在向东哥特王国进攻。库斯鲁一世非常不安，担心东罗马势力的强大会威胁到波斯的生存公元539年底，东哥特国王维提吉斯派特使向库斯鲁一世求救，要求他一起从东西两个方面夹攻东罗马。库斯鲁一世趁火打劫，先唆使阿拉伯酋长进攻东罗马，尔后以援助阿拉伯人为名，撕毁和约，向东罗马宣战。公元540年春，库斯鲁一世亲率大军从首都泰西封出发，沿幼发拉底河西岸前进。东罗马人猝不及防，加上东罗马军在幼发拉底河防线上兵力薄弱，无法与波斯军对抗，库斯鲁一世以秋风扫落叶之势，给予东罗马军以自阿德里亚堡战役以来所没有受到过的打击。在镇压小城苏拉的反抗后，库斯鲁一世率军进攻希拉波利斯、卡尔基斯等城，勒索得到巨额赎金，然后直捣叙利亚首府安条克。库斯鲁一世下令波斯军围城，并亲自指挥大军攻城。在强大的攻势下，东罗马守军伤亡惨重，许多士兵从旁门突围逃走。
安条克城陷落了。为了报复，库斯鲁一世下令波斯军大肆烧杀抢掠。寺院受劫掠，房屋被焚烧，人民遭屠杀，劫余的居民被掳往波斯。随后，库斯鲁一世挥军进攻地中海东岸地区，如入无人之境，取得了一连串胜利，掠得财宝不计其数。于是，他日渐狂妄自大，野心不断膨胀，认为小亚细亚和东罗马首都君士坦丁堡唾手可得。面对危急局势，东罗马皇帝查士丁尼一世十分惊慌，急忙召回正在意大利指挥作战的贝利撒留，任命他率军抵抗波斯。公元541年，贝利撒留风尘仆仆地赶回，戎装未卸，就奔向叙利亚战场他刚刚制定好战略、还没完美实施时，由于家庭纠纷，查士丁尼一世召贝利撒留回君士坦丁堡。贝利撒留不得不暂时离开前线。波斯军趁机发动进攻，缺乏主帅的东罗马军无心恋战，节节后退。公元542年，贝利撒留重返前线时，东罗马军已退缩到希拉波利斯城。他立即投身于建立新战线的工作中，同时鼓励士兵振奋精神，奋勇向前。很快，他在希拉波利斯城和幼发拉底河之间建立起新防线。
库斯鲁一世深知贝利撒留在胆量和韬略方面有过人之处，看到东罗马军已做好迎战准备，就决定放弃进攻，避免与贝利撒留进行决战，便率军向北进攻，劫掠黑海北岸。当时，因黑死病（即鼠疫）在东罗马肆虐，一个误传的消息欧洲大陆的黑死病，在拜占庭肆虐起来。在黑死病的袭击下，君士坦丁堡居民大量死亡，最多时一天有近万人死于瘟疫。同时，黑死病也威胁到交战双方的军队，两军因此不得不休战。留在前线的贝利撒留利用休战机会，整训军队。一个消息传到前线，说查士丁尼一世死于黑死病。一个部将趁机劝说贝利撒留利用手中的兵权夺取帝位有人密报给远在君士坦丁堡的查士丁尼一世，说贝利撒留利想取而代之）导致查士丁尼一世和贝利撒留之间有了隔阂。本来就害怕贝利撒留功高盖主的查士丁尼一世将贝利撒留召回，没收其财产，剥夺其亲兵，削去其职务。得知贝利撒留被撤职，库斯鲁一世认为有机可乘，就在公元543年派军进占亚美尼亚，全歼了前来反攻的3万东罗马军。公元544年，库斯鲁一世再次亲征美索不达米亚，包围了其首府尼得撒城达数月之久。波斯军发动多次攻城战，都因城高险固未能如愿。无奈库斯鲁一世只好率军退回尼西比斯。
东罗马皇帝查士丁尼一世最伟大的梦想是收复西罗马故地。通过战争，他也部分实现了目标。但是，他从未将萨珊波斯真正作为战略对手，虽然萨珊波斯数次侵犯东罗马，但他都采取赔钱的方式议和结束战争。正因为查士丁尼一世这种指导思想，东罗马保住了在东方的领土，也收复了西罗马故地大部分，但查士丁尼一世也付出了巨大代价。庞大的战争费用和巨额的年金耗尽了国家原有的积蓄，为了天文数字般的财政赤字的弥补，东罗马加重了人民的负担，使广大下层人民的不满与仇恨情绪与日俱增，阶级矛盾和阶级斗争日益尖锐。统治阶级内部也因种种矛盾，趋向分化解体。