知乎日报：饮食中碳水化合物含量为0能饿死癌细胞吗？

　　肿瘤代谢是我的研究领域，基本结论是：设想很美好，只是肿瘤也很聪明。虽目前尚无明确定论，但个人观点是，权衡其收效和负面影响，无糖饮食未必能成为一线疗法的一部分，对疾病预防也没有正面意义。

　　1、通过调整饮食结构，从而发挥肿瘤治疗或辅助治疗效应的想法确实存在。

　　人要吃饭，因为需要从中获取营养物质，以维持机体正常的运转。三大营养物质是：糖(旧称碳水化合物)，脂，蛋白。

　　糖是主要的供能物质。细胞通过糖酵解、三羧酸循环和氧化磷酸化途径，可以获得大量能量(主要为 ATP)和生物合成的中间物质(如乙酰辅酶 A)。

　　肿瘤细胞对糖类具有很高的依赖性。作为相比其他正常细胞而言，肿瘤细胞的快速增殖，需要有更多的生物大分子合成，比如 DNA。而合成 DNA 的底物脱氧核苷酸，其主要来源就是葡萄糖(通过磷酸戊糖途径)。

　　因此，就有科学家想，如果能够用其他物质来代替糖类为机体的正常细胞供能，而不让肿瘤细胞绑架糖酵解途径去做大量的 DNA 合成，那就可以限制肿瘤的生长了。

　　这种饮食叫做 Ketogenic Diet(生酮饮食)，而题主这里提的是 No-carbohydrate Diet(无糖饮食)。这两种 diet 的主要思路是，在保证总热量一致的情况下，利用高脂肪酸和较高(或充足的)蛋白质来替代糖类给细胞供能。

　　2、肿瘤细胞不仅仅喜欢吃糖，对其他主要营养物质也是极度贪婪。

　　近些年，肿瘤代谢领域的研究表明，肿瘤细胞不仅有 Aerobic Glycolysis(有氧糖酵解，也称 Warburg Effect)的能力，同时还有增强的 Glutaminolysis(谷氨酰胺分解)和 De nove lipogenesis(从头合成脂类)的能力。另外，越来越多的研究也表明，特定遗传背景的肿瘤细胞也具有增强的脂肪酸摄取能力。

　　用土话来讲，我们的研究发现，肿瘤细胞就是你喂什么它就能吃什么，而且还能吃很多。

　　3、在无糖情况下，特定遗传背景的肿瘤细胞可以通过其他代谢通路进行代偿性存活与生长。

　　Ketogenic/no-carbohydrate diet 的思路就是，用脂肪酸β- 氧化产生的大量乙酰辅酶 A 来进行有氧代谢，以及用蛋白质代谢过程中的产物(比如用谷氨酰胺来产α- 酮戊二酸)，直接对三羧酸循环进行添补，这两条路线最后都能进入氧化磷酸化途径，制造 ATP。这样子，可以避免直接从葡萄糖开始，被原癌基因等诱拐进入磷酸戊糖旁路(只需一步反应即可顺利地进行 DNA 的从头合成)，从而限制细胞的增殖。

　　可是，Ketogenic diet 中，其实是利用脂肪酸的氧化和蛋白质的水解的产物，来作为生酮底物的。脂肪酸的氧化，能够制造大量的 Acetyl-CoA(Ac-CoA 乙酰辅酶 A)，而这货，其实是可以四通八达的，甚至在特定的情况下，可以“逆着”糖酵解的途径，产生 DNA 合成原料。(注意，这里的“逆着”我打双引号，意思是，本来这些通路就是存在的，很多生化反应都是双向的，只是通常情况下会倾向于平衡的另外一边。)

　　Ac-CoA 要逆着跑回去变成糖酵解通路上的代谢物，其实很困难，是一个高度耗能的过程(需要消耗 ATP、GTP)，比如要变成 PEP 这一步，就要吃掉很多 ATP。

　　而这个 ATP 从何而来?很不幸的是，脂肪酸的氧化就可以做到。这也是用脂肪酸替代葡萄糖的原理之一。但是我们仔细算账就会发现，这个脂肪酸被用来做太多东西了，又要生酮去产能去合成其他分子，又要逆着糖酵解通路变成 DNA，这样总热量一样的情况下，那可能不如葡萄糖的效率来得高。

　　确实如此，但是，不要忘了 diet 里面是有蛋白质的。原癌基因 Myc 的过度激活，能够增强 Glutaminolysis，也能用于生物大分子的合成以及产生 ATP。所以，肿瘤细胞可以很精明地利用手头有限的资源去做很多事情。

　　是的，相比常规以葡萄糖为主要热量来源的条件，肿瘤细胞可能需要一段时间去“切换”代谢模式(正常细胞也要经历这样的过程)，早期可能会观察到比如生长减缓等表型。但一旦切换过去了，也就是适应了环境，就会卷土重来。正常细胞能耐受的条件，肿瘤细胞未必就不能耐受。而这种更改了代谢模式的肿瘤，对现有的疗法到底是有正面作用还是负面作用，目前尚缺乏研究。(注意，作为一种疗法，必然要考虑患者的耐受问题。比如说，研究发现 ketogenic diet 增强了化疗药物对肿瘤的作用，但是否会同时提高这种药物的毒性呢?这些问题要综合考虑，权衡利弊。)

　　4、生酮饮食具有健康风险。

　　Ketogenic diet，由于缺乏葡萄糖，因此早期的影响就是容易引起低血糖相关的症状。同时还有酸中毒等。但这些是比较好控制的。

　　但是，最棘手的负面作用就是容易继发肾结石。同时，也有报道称容易导致骨密度降低。而至于死亡的案例，则目前尚未有证据表明个体的死亡与 Ketogenic diet 本身有关。

　　而至于 No-carbohydrate diet，目前尚未有临床研究(可能我没搜到)。因为在进行低糖的 ketogenic diet 研究时，就已经知道糖类是不能太低的，否则病人根本无法耐受。

　　5、目前，尚未有临床证据提示生酮饮食有利于肿瘤治疗。

　　虽然 ketogenic diet 在动物的肿瘤模型上已经有不少研究，甚至有些论文宣称对肿瘤治疗(也就是结合其他药物或疗法使用)具有正面意义。但至少我，还有小组内的成员，都对这样结果持保留意见。首先这些所谓的阳性结果，只是看起来好像肿瘤生长曲线稍微分开了一点，统计学上看起来好像有那么点差异，但做肿瘤研究的人都懂的，呵呵。

　　许多的研究并没有做严格的对照(比如测试都对正常细胞的毒性)，也没有观察长期效应(看到早期一点点生长曲线的变化就马上终止实验，殊不知后面才是好戏)。此外，关于 ketogenic diet 对肿瘤治疗没有正面作用的报道也是存在的。

　　再次总结：目前尚未有临床证据支持，低糖高脂高蛋白的 ketogenic diet 对肿瘤治疗具有正面作用。同时，尽管 ketogenic diet 的部分副作用是可耐受的，但也具有潜在的健康风险，如诱发肾结石。完全无糖的 diet，目前尚未有严谨的临床安全性研究。

　　请大家不要误会生酮饮食中，是拿酮体来代替糖类供能。之前有一句话不小心脑抽写错，现在已经更正……(生酮物质写成酮体，完全颠倒了，导致天大的误会，答主自觉承认错误。主要是中英文词在脑袋里面切换翻译的时候会卡壳……习惯了用英文词汇)

　　酮体指的是一大类物质。酮体如果想用于产能，最佳途径是生产乙酰辅酶 A，随后即可进入三羧酸循环和电子传递链产生能量。然而，这个反应在细胞内非常难以进行，通常情况下，是乙酰辅酶 A 变成酮体的。也就是说，这个反应如果想要逆转过去，是要消耗能量的。生酮饮食中的“生酮”，指的其实是脂肪酸和蛋白质氧化分解供能过程中产生的“废料”，也就是酮体。所以供能的其实是脂肪酸和蛋白质，并不是酮体。