产业链研习社 | 创新药的星辰大海
2017年至今，医药行业连续三年走强，不少龙头个股估值创下十年新高，目前医药板块的流通市值已经超过银行，位居全行业之首。新冠疫情下，催生了一系列热点题材，疫苗相关公司迎来热钱的追捧，一家公司的市值甚至超过美国前四大医药巨头市值之和。
浪潮之巅，医药产业链还有哪些值得投资的机会？朱雀基金医药生物产业链组认为：
1、医药产业链中，最具长期投资价值的是创新药和医疗器械两大领域。
2、创新药中重点关注生物药，肿瘤、免疫、慢性病等领域前景广阔。
3、未来5年内是免疫治疗治疗晚期肿瘤的黄金5年，而2025年之后则是早期治疗市场的红利。基于PD-1/PD-L1开发布局双抗是未来的方向。
4、单看细胞治疗，和之前的化学药及生物药起步较晚不同的是，中国并没有落后美国太多。
5、重点关注传统药企中能够转型成功的公司、生物技术领域中可能壮大的公司和基因疗法中具备有潜力的革命性新技术的公司。
通过深入的跨时间、跨地区的行业研究，朱雀基金自上而下形成了对医药行业各个细分子行业未来前景的判断。创新药和医疗器械是我们长期最看好的板块，前者被誉为“医药行业皇冠上的明珠”，本文将重点介绍创新药板块的现状与趋势。
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生物药VS化学药，优选生物药
创新药如果不考虑基因细胞治疗等，大致分化学药和生物药两个方向，其中化学药以阿司匹林的营销为标志，至今大约100多年，而生物药主要伴随着20世纪7-80年代基因工程技术从实验室应用到工业界，最早是胰岛素、干扰素这类简单的重组蛋白，后来发展到单抗、融合蛋白，目前单抗上衍生出的多特异抗体和抗体偶联药物也是生物药开发的热点，两者的差异如下图所示：
全球重磅产品都是生物药
2019年全球销售Top 20的品种中，70%属于生物药，40%属于抗肿瘤领域，其余如心血管、免疫也是重磅产品频出的领域。
累积销售破千亿美元的品种中大多数也是生物药，例如免疫领域的阿达木单抗、肿瘤领域的利妥昔单抗等等。
并且，近几年上市的新药上量快于之前的品种，其中几个肿瘤品种上量明显快于其他领域，历史上只有“药王”Lipitor能做到。
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生物药的生命周期更长
回顾历史，我们可以看到，化学药在于专利到期后销量往往断崖式下跌，并且患者需求会随着治愈而消失。而生物药可以保持相对较长的生命周期。
总结影响药物销售的负面因素，按影响程度排序为：患者需求消失>仿制药上市>竞品上市。
生物药的开发热情高于化学药
相比2004年，美国生物药的临床申报量增长了3倍，而同期化学药只增长了1.4倍——近年来基本停滞。
从获批的角度，生物药也从90年代的每年5个以内增长到仅5年的两位数，而化学药基本还是90年代的水平。
BLA：生物药的上市申请
近年来中国的创新药，包括化学药和生物药的开发都处于快速发展阶段，但是生物药的发展还是高于化学药，以每年向药监局提交的注册申请为例，相比16年，19年化学药增长了1倍，而生物药增长了近2倍。
生物药市场规模
凭借生物药卓越的疗效、生物科技的显著发展以及研发投入不断增加，全球生物药市场规模从2014年的1,944亿美元增长为2018年的2,618亿美元。随着肿瘤免疫疗法的兴起，预计到2023年全球生物药市场规模会达到4,021 亿美元。
未来五年：免疫治疗晚期肿瘤的黄金五年
PD- 1抑制剂是专门用来解除肿瘤细胞抵御功能的一种新型抗癌药。它能阻止PD-L1与PD-1结合，肿瘤细胞失去了护身符，就好像裸身面对外界，从而遭受淋巴细胞的免疫袭击。肿瘤细胞可以发生在人体许多组织器官中，一旦它们被PD-1抗体攻击后，免疫细胞就可以根据作战方案各个击破肿瘤细胞，因而，就抗肿瘤而言，PD-1抗体的作用是广谱的。
抗PD-1/PD-L1疗法市场概览
随着更多PD-1/PD-L1抑制剂的获批、适应症的扩展和渗透率的提高，预期全球PD-1/PD-L1抑制剂市场会进一步增长。
中国PD-1/PD-L1抑制剂市场仍处于发展初期，但具有强劲的增长潜力。预计PD- 1/PD-L1产品将涵盖临床治疗中的不同适应症。
由于广谱的抗肿瘤效益，抗PD-1/PD-L1疗法依旧会是未来5年肿瘤药市场最主要的品种。
PD-1单抗中的大适应症：赢者全拿
PD-1单抗领域，最早是K药和O药两家竞争，起初O药的开发领先K药，也凭借先发优势获批一线黑色素瘤、二线的肺癌和肾癌在销售上领先K药。然而，2017年5月和2018年10月，K药凭借在肺癌领域的两大适应症获批开始紧追甚至在2018年底实现反超。
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从大适应症角度看市场潜力
目前美国市场主要靠肺癌驱动，整个高发肿瘤中适合免疫治疗的群体大约是肺癌的2倍；而在中国，高发肿瘤群体且适合免疫治疗的接近肺癌的3倍，全部是排名前四。所以以肺癌为基准，中国市场的潜力更大。
后PD-1时代何去何从：从晚期向早期推进，探索其他免疫治疗靶点
目前临床成功及获批的适应症都集中在晚期肿瘤，而肺癌外其他数肿瘤多以早期为主，外加早期用药时间更长，未来整个市场还有很大的拓展空间，预计未来5年内是免疫治疗治疗晚期肿瘤的黄金5年，而2025年之后则是早期治疗市场的红利。
早期患者的术后辅助或术前新辅助治疗范式：目前国内企业启动三期临床的只有两家公司。
虽然针对免疫检查点PD-1/PD-L1的治疗在很多癌症中获得成功，但并不是所有患者都受益于这种疗法，所以开发新型免疫治疗疗法迫在眉睫。目前针对其他检查点开发的药物有多个靶点的药物在临床，有一些像TIGIT、CD47都有一些不错的结果。
基于PD-1/PD-L1开发布局双抗便是未来的方向。
多靶点的特异性药物可以实现一个分子同时针对多个靶点——不仅仅可以同时针对多个肿瘤靶点，比如单纯激活共刺激信号有时候会有很大的副作用，而双抗中通过靶向肿瘤的同时再激活就可以提高疗效，降低毒性。
之前美国国家科学院院士、安进公司主管全球研发的高级副总裁Raymond J. Deshaies教授在Nature杂志发表了题为Multispecific drugs herald a new era of biopharmaceutical innovation的文章，认为以双抗为代表的多特异性药物将带来现代制药工业的第四次革命浪潮：虽然到目前为止，只有四种双抗被批，但这波浪潮正在迅速形成。
国际制药巨头纷纷布局多特异性药物：2014年开始，罗氏进入1期临床的产品70%是复杂结构蛋白；而截至2020年安进通过I期临床试验的Pipeline中约有2/3是多特异性药物。
非肿瘤领域也大有可为
需求端：从疾病和死因角度
老龄化、生活方式及环境污染都会驱动肿瘤病例的增长，另外也会引起肿瘤结构的变化，而发达国家的经验证明，早诊早治+新型药物可以提升患者生存率，目前肿瘤是大多数企业的主要研发领域，但是就健康中国计划中的目标而言，创新药依旧有很大的市场空间。
心脑血管疾病在中美都是第一大死因，而三高等慢病是最重要的诱因，有着广大的受众，目前国内的知晓率和控制率距离发达国家有着较大差距，另外新药尚未普及，未来在慢病领域的管理有着极大的空间。
由于过去药物昂贵而得不到普及，自身免疫疾病领域的医患教育无法有效开展，随着近年来多个新药逐渐纳入医保，相当于新开一个几百亿的市场。
比较中美，心脏病、肿瘤、呼吸都是重要的引起死亡的疾病。而三高、饮食、肥胖、吸烟等是引起心脑血管死亡的重要危险因子。
*其他中含自杀、意外死亡等因素
慢病市场：知晓率/控制率有待提升，用药格局有待升级
慢病的知晓率低和控制率低是我国主要痛点。
我国慢病知晓率仍远低于发达国家。以高血压为例，虽然由于我国医疗服务可及性和国民健康意识都有提升，知晓率已由2002年的24.0%提升至2012年的46.9%，但这一知晓率仅相当于美国1976年的水平，距离2012年的82.8%仍有较大差距。
从治疗率上看，中美两国患者接受治疗的比例相差并不大，但最终的控制率却也存在较大差距，本质上是更好的药物、更好的慢病管理体系可及性的问题。
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以非胰岛素类降糖药为例：用药结构上，我国相比于发达国家和地区还存在较大差距，GLP-1受体激动剂、DPP-4抑制剂、SGLT-2抑制剂类新型药物仅占我国口服降糖药的不到6%，远低于发达国家和地区超过50%的比例，未来随着我国用药结构的进一步升级和医保目录的扩容，存在广阔的空间。
自身免疫疾病市场：空白大市场的开拓
仅考虑存量市场，类风湿性关节炎、强直性脊柱炎和银屑病三个自然免疫疾病1500万患者，30%中重度即需要生物制剂或新型药物治疗，即便按照未来价格降到平均1万/年的费用计算，也是近500亿的市场。
目前只有一家依那西普的仿制药年销售过10亿，渗透率不足1%。
下一代技术：基因疗法
从产业进化角度，就像化学创新药进化自化工行业，生物药又进化自化学药行业，目前的制药行业也会进化出不同的趋势——不断地增加复杂性，包括基因、细胞治疗在内，来解决目前手段无法有效解决的、有着迫切临床需求的医学问题。
单看细胞治疗，和之前的化学药及生物药起步较晚不同的是，我国并没有落后美国太多，临床数量上看得出来。
至少在研究的数量上已经接近美国，基因细胞治疗起步于8-90年代，正好是第一批留学人员出国，人才、技术储备同步。
相比现有疗法，基因细胞治疗能带来革命性的变化。例如，基因疗法针对因为单个基因变异引起的疾病特别有效，比如脊髓性肌萎缩症是由人体内“运动神经元存活1号”基因的缺失或异常所导致的肌肉无力和萎缩的运动神经元性疾病，诺华旗下的基因疗法zolgensma被批准用于治疗SMA：携带正常的SMN1基因的AAV病毒注射后定向输送到神经元，产生产功能的蛋白恢复正常的细胞功能，而现有其他疗法无法做到这一点。
三类公司的投资机会
第一类是传统大药企，它们的转型是参照海外辉瑞默克的路线，只是相比并购公司，自主跟随研发+项目引进的模式更多一些。它们本质上还不算是真正意义上的生物技术公司，这类企业本身有着资金、临床、生产和渠道的积累，只要后续有新药进入临床，就可以快速推进至上市、放量。这一类企业的管线可以做到大而全，但是不一定会是最好或最快。
第二类是生物技术公司，它们用10年不到时间走完了美国80年代那代生物技术公司更长时间的路，目前在主要的产品上已经可以做到快速跟随海外最佳。近年来A+H的新政已经解决了融资问题，而在研发技术平台上多数相比第一类企业是更有优势，后续可以在热门大品种上做到更快更好，或者在一些利基市场布局，做好与第一类企业的差异化；而这类企业更重要的是要积极布局新一代生物技术平台，避免被降维打击。
第三类是更新一代的生物技术公司，目前上市公司比较少，这类企业目前来看更多采取与第一类或第二类企业合作的成长模式。
朱雀基金会重点关注第一类中能够转型成功的公司、第二类中可能壮大的公司和第三类中具备有潜力的革命性新技术的公司。
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