益方生物IPO被暂缓表决，专利和商业秘密纠纷疑云待解
本文来源：时代商学院 作者：孙沐霖
时代商学院研究员 孙沐霖
近年来不少未盈利医药企业成功登陆科创板，但益方生物科技（上海）股份有限公司（以下简称“益方生物”）要成功登陆科创板，恐存在较大障碍。
12月2日，科创板上市委对益方生物上市进行现场审议，益方生物被暂缓表决。
资料显示，益方生物的保荐机构是中信证券，保荐代表人为杨沁、褚晓佳。此次IPO，益方生物拟募资24.09亿元，其中19亿元用于新药研发项目，其余5.1亿元用于总部基地建设项目。
【概述】
时代商学院发现，在IPO前夕，益方生物实控人江岳恒、代星及副总经理张灵曾低价入股益方生物并在2个月后高价转手套现。令人疑惑的是，益方生物作为一家尚无产品上市的创新药研发企业，却将自己研发进度最快的产品对外授权给竞争对手贝达药业（300558.SZ），并因此卷入贝达药业股东的专利与商业秘密纠纷，也有可能因此导致IPO折戟。
益方生物的这笔“买卖”至今仅拿到了5530万元，若其并未将BPI-D0316产品对外授权于贝达药业，或许也不会卷入这些专利与商业秘密纠纷中。时代商学院认为，这无疑是一场“亏本买卖”，益方生物与贝达药业的合作是否存在猫腻？
12月22日，时代商学院向益方生物发函询问，23日收到益方生物回复，其坚持表示与贝达药业的合作是一种高效、互利、共赢的产品开发和商业化安排。
实控人低价入股，2月后10倍高价转手
公开资料显示，益方生物是一家聚焦于肿瘤、代谢疾病等重大疾病领域的创新型药物研发企业，前身为益方有限，2013年，由雅本化学（300261.SZ）实际控制人汪新芽100%控股的新余科盈投资管理有限公司（原名“苏州大盈投资咨询有限公司”）和江致勤共同出资设立。
2015年至2016年期间，汪新芽对外转让部分股权，变动完成后，王耀林和代星合计间接持有益方生物63%股权并取得控制权，汪新芽及其他雅本化学人员合计间接持股37%。
目前，王耀林通过香港益方、YAOLINWANGLLC控制益方生物24.76%股份，江岳恒通过YUEHENGJIANGLLC控制益方生物5.8316%股份，代星通过XINGDAILLC控制益方生物4.45%股份。王耀林、江岳恒、代星合计控制益方生物35.03%股份，为益方生物的实际控制人。
值得注意的是，江岳恒2012年至2018年曾任雅本化学副总经理，2014年至2016年期间，益方生物向雅本化学采购研发服务，江岳恒是雅本化学研发服务的项目负责人。2017年，江岳恒以0.0001美元/股的价格低价入股益方生物，间接取得益方生物8.46%的股权，交易交款为331.97美元。
证监会在问询函中也对江岳恒作为雅本化学员工低价入股益方生物并实施控制的合理性进行质疑。益方生物表示，江岳恒低价入股系受王耀林、代星邀请加入，与江岳恒个人意愿匹配，其承诺未来会加入发行人核心研发团队并认购开曼益方的股份，因此具备合理性。
时代商学院认为，江岳恒作为雅本化学的项目负责人向益方生物提供研发服务，本质上是一种医药研发外包服务（CRO），而医药CRO企业研发人员低价入股客户企业并非行业惯例。
此外，2020年7月，香港益方（益方生物控股股东）以2.29元/1元注册资本的价格，向12个受让方转让益方有限（益方生物前身）合计67.7%股权。其中，香港益方向江岳恒（YUEHENGJIANGLLC）转让8.24%股权，向代星（XINGDAILLC）转让6.37%股权，向张灵（LINGZHANGLLC）转让0.95%股权。
2020年9月，江岳恒、代星、张灵三人将部分股份转让给另外四家机构，其中江岳恒转让0.46%，代星转让0.36%，张灵转让0.09%。时隔仅两个月，三人的转让价格迅速上涨至3.52美元/1元注册资本，约合人民币22.4元/1元注册资本，是二个月前受让价格的10倍以上。资料显示，张灵是益方生物的副总经理和首席医学官，与益方生物实控人江岳恒、代星三人低价入股再快速高价转手套现。
一年亏损超10亿，对外授权产品合理性存疑
招股书显示，益方生物无一产品上市，2018—2021年上半年，益方生物仅在2019年实现营业收入5530万元，净利润分别为-1.03亿元、-9498.59万元、-10.53亿元、-1.67亿元。
益方生物目前有3个核心在研产品和1个已对外授权的在研产品。
其中，核心产品包括用于治疗高尿酸血症及痛风的尿酸盐转运体1（URAT1）抑制剂“D-0120”、用于治疗乳腺癌的口服选择性雌激素受体降解剂（SERD）“D-0502”、用于治疗非小细胞肺癌、结直肠癌等其他多种癌症的KRASG12C抑制剂D-1553。
益方生物对外授权的产品是主要用于治疗非小细胞肺癌的第三代EGFR抑制剂“BPI-D0316”（甲磺酸贝福替尼），从研发进程来看，BPI-D0316是益方生物在研产品中进展最快的产品，目前已完成了二线治疗的II期注册临床试验，招股书预计BPI-D0316将于2022年获得上市批准。
值得注意的是，益方生物这款商业化进展最快的BPI-D0316产品却选择在II期临床与贝达药业合作研发。2018年12月28日，贝达药业发布公告，表示与益方生物就D-0316（即BPI-D0316）项目进行合作，贝达药业将向益方生物支付首付款以及后续研发里程碑款项合计2.3亿元，以及产品上市后的销售里程碑款项及约定比率的销售提成费。
所谓“合作研发”似乎更像是一种“买卖”。贝达药业将作为BPI-D0316新药上市申请人，拥有在合作区域内销售、生产BPI-D0316原料药及产品的独家排他权利，贝达药业有权选择一个或多个第三方生产商来实施其生产产品（包括原料药）的权利。而益方生物不具备该药品批件署名权，也不能作为该药品上市申请人。也就是说，BPI-D0316从II期临床开始，产品研究、开发、商业化、制造、使用、市场推广以及销售均由贝达药业负责，益方生物可获得里程碑款项和销售提成费，这样几乎等于卖掉了该产品线。
益方生物在招股书申报稿中，仍将BPI-D0316列为核心产品，但证监会三轮问询反复质疑其将BPI-D0316产品对外授权后仍披露为核心产品管线的理由是否充分，益方生物才在上会稿中将该产品移出核心产品管线。
对于为何选择与贝达药业合作研发的问题，益方生物表示，通过产品权益转让或授权等模式可于产品研发阶段即产生收益和现金流，同时降低公司研发和经营风险。这是一种高效、互利、共赢的产品开发和商业化安排。
但通常而言，医药企业寻求与研发服务外包商合作，合作模式是由益方生物承担费用，研发成果权利归益方生物所有，而益方生物与贝达药业的合作模式却大相径庭，这并不符合医药CRO行业惯例。
贝达药业在一定程度上也是益方生物的竞争对手。贝达药业招股书显示，其第四代EGFR-TKI抑制剂（BPI-361175）和EGFR/c-MET双特异性抗体(MCLA-129)已获得IND批准，均为治疗EGFR突变肺癌的新一代靶向药。新一代EGFR抑制剂，是在原有的技术基础上改良更新，可获得更优的治疗效果，同时也意味着可能实现更好的销售绩效。
益方生物选择将自主研发的第三代EGFR抑制剂对外授权，一定程度上也意味着放弃了在EGFR抑制剂领域的进一步发展。此外，贝达药业的产品管线也包括KRASG12C抑制剂(BPI-421286)，与益方生物的D-1553产品存在一定的竞争。
令人疑惑的是，益方生物左手通过对外授权减少研发支出，右手却对王耀林(YaolinWang)、江岳恒(YuehengJiang)、代星(XingDai)和张灵(LingZhang)4名研发人员进行超8亿元的股权激励。2018—2021年上半年，益方生物的研发费用金额分别为9592.18万元、1.33亿元、1.01亿元和1.48亿元，其中股份支付费用金额分别为1036.93万元、3008.10万元、8.17亿元和1007.16万元，股份支付费用占研发费用的比例分别为10.81%、22.69%、81.11%和6.78%。
卷入专利和商业秘密纠纷
贝达药业为何要与益方生物“合作研发”呢？时代商学院发现，贝达药业作为第一代EGFR抑制剂埃克替尼的研发企业，也拥有自主研发的第三代EGFR抑制剂BPI-15086，该产品IND获批时间比BPI-D0316要早一年，然而，贝达药业与益方生物达成合作后便暂停了BPI-15086的研发。贝达药业表示，主要是因为BPI-D0316项目比BPI-15086项目更有竞争优势。
时代商学院认为，贝达药业所谓的“更具竞争优势”可能是法律风险较低，贝达药业或在试图通过对外购买产品“合作研发”以规避专利侵权风险。
贝达药业是BetaPharmaInc.（简称“美国倍而达”）的子公司，2019年7月，贝达药业发布公告表示，美国倍而达于2014年向贝达药业出具了避免同业竞争的承诺函。美国倍而达唯一股东及其实际控制人DonXiaodongZhang全资控制的上海倍而达药业有限公司（简称“上海倍而达”）研发了与贝达药业相互竞争的产品，2016年4月该产品的临床申请获中国药品监督管理部门受理。贝达药业要求停止研发同业竞争产品BPI-7711并赔偿10亿元。
倍而达与贝达药业的专利纠纷中，益方生物也被牵扯其中。2020年12月，上海倍而达向上海知识产权法院针对益方生物、贝达药业提起专利申请权权属纠纷案。上海倍而达诉称，益方生物和贝达药业以非法手段不正当地获得其技术，并擅自就相关技术向国家知识产权局提交了申请号为201910491253.6、发明名称为“嘧啶或吡啶类化合物、其制备方法和医药用途”的发明专利申请。
2021年3月，美国倍而达对益方生物、江岳恒（YuehengJiang）和律师WanshengLiu24提起关于BPI-7711化合物的商业秘密盗窃诉讼。
益方生物表示，BPI-D0316并不落入涉案专利申请的权利要求保护范围，上海倍而达案不应影响BPI-D0316的上市和销售。而美国倍而达案件中并不涉及到BPI-D0316产品，因此，美国倍而达案件的结果并不直接影响BPI-D0316产品在美国及其他合作区域外的研发、生产与销售。
益方生物、江岳恒相关专利和商业秘密纠纷也成为了证监会的关注重点，不仅在三轮问询函中反复提到，在12月2日对益方生物的现场问询中仍表示质疑，根据现场审议结果，益方生物被暂缓审议，未能成功过会。
一般来说，IPO首发申请被暂缓表决，说明企业出现了有可能影响上市的问题，而这个问题并不是审议会议当场能够解释清楚的，或者当场的解释并不能让发审委或上市委信服。按照《上海证券交易所科创板股票发行上市审核规则》和《上海证券交易所科创板上市委员会管理办法》，拟IPO企业暂缓审议时间不超过二个月，时代商学院认为，若益方生物二次上会，专利和商业秘密纠纷问题仍可能成为其过会的“拦路虎”。如果益方生物并未将BPI-D0316产品对外授权于贝达药业，或许也不会卷入这些专利与商业秘密纠纷。
研发不确定性风险大，盈利遥遥无期
对于创新药研发企业而言，一款药物从研发到上市通常需要耗费十年以上时间，在药物早期探索、临床前研究、临床试验、审批上市这四个阶段的任一阶段出现较大失误，只能推倒重来。新药研发四个阶段中，临床试验阶段是耗费资金最多也是淘汰率最高的。
益方生物申请科创板上市，选择的是第五套标准，根据《上海证券交易所科创板股票发行上市审核规则》第二十二条第二款第（五）项规定的上市标准：预计市值不低于人民币40亿元，主要业务或产品需经国家有关部门批准，市场空间大，目前已取得阶段性成果。医药行业企业需至少有一项核心产品获准开展二期临床试验，其他符合科创板定位的企业需具备明显的技术优势并满足相应条件。
证监会在问询函中要求益方生物论述其是否具备持续盈利能力，是否满足“市场空间大”等上市条件及其依据，若剔除BPI-D0316产品计算，是否继续满足第五套上市标准和科创属性相关要求。
除去对外授权的BPI-D0316产品，益方生物另外3个在研产品中，研发进度较快的是尿酸盐转运体1（URAT1）抑制剂D-0120，处于Ib/IIa期临床试验阶段；用于治疗ER阳性乳腺癌的口服选择性雌激素受体降解剂（SERD）D-0502，目前处于I期临床阶段；用于治疗非小细胞肺癌、结直肠癌等其他多种癌症的KRASG12C抑制剂D-1553处于I/II期临床阶段。
也就是说，益方生物核心产品数量较少且尚处于早期研发阶段，研发进展和结果存在较大的不确定性风险。
例如，痛风药物的研发普遍存在不同程度的安全性风险，与益方生物在研产品D-0120相同靶点的已上市药物暴露出众多安全性问题，如苯溴马隆在欧洲因其有引起爆发性肝坏死的案例而被退市、FDA黑框警告使用雷西纳德会增加肾衰竭的风险，已于2019年2月在美国停止销售。
综合来看，预计益方生物未来仍需持续较大规模的研发投入用于在研项目，若益方生物成功上市，其未盈利状态将持续存在且累计未弥补亏损可能继续扩大。
《上海证券交易所科创板股票上市规则》第12.4.1条规定：“根据本规则第2.1.2条第五项市值及财务指标上市的公司（简称研发型上市公司）自上市之日起第4个完整会计年度起，最近一个会计年度经审计的扣除非经常性损益之前或者之后的净利润为负值且营业收入低于1亿元，或者追溯重述后最近一个会计年度扣除非经常性损益之前或者之后的净利润为负值且营业收入低于1亿元，本所对其股票实施退市风险警示。”
这意味着若上市第四年后，若益方生物仍无法实现盈利，将面临退市的风险。
【参考资料】
《贝达药业港股上市招股说明书》.披露易
《艾力斯招股说明书》.上交所
《益方生物招股说明书及问询函回复》.上交所
《2020年中国EGFR抑制剂行业概览：三代药物之间的角力》.头豹研究院