24岁的上海姑娘王涵没想到，抢演唱会门票的盛况会在预约HPV九价疫苗时重现。
4月19日中午时分，私立医院和睦家的工作人员就在疫苗预约群中发了抢购链接，50支左右的量，13点30分开抢。王涵提前5分钟打开购买页面，加购了5000元的九价套餐。到点了，付款页面随即变成了加载中的一片空白，几秒后，“无货”两个字跳了出来。王涵不死心，继续刷新着页面，十多分钟后，她捡了个“漏”。付完款那刻，王涵觉得“完成了人生一件大事”。
去年4月，内蒙古鄂尔多斯成为内地免费为13~18岁女生接种HPV疫苗的第一城。如今，国内已有超过12个省市政府招标采购，免费为民众接种二价HPV疫苗。
5月30日，国家卫生健康委召开新闻发布会。中华预防医学会妇女保健分会主任委员、中国疾控中心慢性病首席专家王临虹提到，“国家将促进免费HPV疫苗接种政策覆盖更多人群。同时，加大多部门协作力度，逐步解决HPV疫苗供应不足等问题，努力满足接种需求。”
疫苗供应不足背后，涉及厂商的生意、接种规范的修正，以及预防观念的改变等诸多问题。
2022年3月12日，部分适龄女生在海南省海口市长流中心卫生院免费接种第一剂次二价HPV疫苗。图/中新
接种3剂的规矩正被修正
4月初，WHO免疫战略咨询专家组(SAGE)宣布了一项会议结果称：“单剂量HPV疫苗即可提供可靠的保护，与2剂或3剂的接种方案效果相当。”同时SAGE建议，各国可为9~14岁的女孩和15~20岁的妇女选择1剂或2剂的接种方案。
HPV疫苗是预防由高危型人乳头瘤病毒(HPV)持续感染引起宫颈癌的重要举措。HPV疫苗的价数，是指疫苗能够预防的HPV病毒亚型种类。目前市面上流通的HPV疫苗包括二价、四价和九价三种。通常，HPV疫苗接种的剂数为3剂。
二价疫苗能够预防16型和18型HPV引发的近70%宫颈癌，四价疫苗在此基础上增加了对6型和11型两种HPV病毒的防护。九价疫苗在四价疫苗基础上，增加了对5种能引发20%宫颈癌病毒亚型的预防，是目前世界上防护HPV病毒范围最广的疫苗。
国内的HPV疫苗市场曾长期被英国葛兰素史克和美国默沙东垄断。今年3月，沃森旗下的毕赤酵母重组蛋白宫颈癌二价疫苗“沃泽惠”获批上市。在此之前，2020年元旦，万泰和厦门大学共同研发的大肠杆菌重组蛋白宫颈癌二价疫苗“馨可宁”获得国家药监局的上市批准，单支签发价为329元。
世卫组织宣布一到两剂的接种方案后，4月14日至4月25日，万泰的股价跌了20%，默沙东的中国代理智飞生物股价则跌了31%。沃森也受牵连，4月19日到25日，股价持续下跌了五个交易日。
从临床试验来看，单剂量接种具有同等防护效果的说法有据可查。厦门大学公共卫生学院院长、“馨可宁”研发团队成员张军接受《中国新闻周刊》采访时表示：“目前的实验结果在很大程度上显示单剂接种的防护效果在短期内与二三剂相当。”
2018年6月，美国国立卫生研究院资助、西雅图华盛顿大学教授领衔了一项历时两年半，跟踪了2275名接种单剂量HPV疫苗女性的研究。研究结果表明，两年半后，HPV抗体的留存率有98%。另一项2020年2月发表于《美国国家癌症研究所刊》上的跟踪研究表明，134人在单次接种葛兰素史克的二价疫苗希瑞适后，对HPV感染的预防作用与接种2剂或3剂相当，并且可持续至少7年。接种HPV疫苗时，第一针与第二针之间通常间隔1~2个月，第二针与第三针之间间隔6个月。
然而HPV疫苗作用持续的理想时间是不少于40年。张军做了个假设：“如果在10岁接种了疫苗，就要保证它从初次性生活到50岁左右的HPV病毒感染频发期，依然具有防护作用。”而目前的研究无法证明单剂接种的长期有效防护期与多剂接种相当。美国国家癌症研究所感染和免疫流行学高级研究员Aimée Kreimer也指出，单剂接种效果可持续的时间需要更多的研究佐证。
就中国内地而言，国产疫苗能部分缓解供应紧张的态势，但2021年9月发布的《消除子宫颈癌之HPV疫苗应用广东专家共识》提到，国内目前HPV疫苗免疫覆盖率较低，青少年人群接种率小于3%，全人群接种率小于6%。由于供不应求，像王涵一样需要靠抢和运气才能打上疫苗的情况时常出现。去年，42万人参加深圳第二次九价HPV疫苗摇号，最后仅7093人中签，几率不足1.7%。
“26岁恐慌”背后
“26岁前不打九价，之后就再也没机会了。”即将在11月年满26岁的上海姑娘刘思不断在社交媒体上刷到类似讯息。但由于疫情，她所在的小区自3月24日起封控了近两个月。“再不接种九价，自己的人生都会有缺憾。”那两个月里，她时常被临近26岁的接种焦虑包围。
6月1日，上海正式复工复产。刘思第一时间给复旦大学附属中山医院吴淞医院打了预约电话。但对方告诉她，要打上九价，还得排1~2年的队。
对国内的女性来说，九价疫苗的接种恐慌，大多是在接近26岁时产生的。默沙东是九价HPV疫苗的全球独家生产厂商。2018年，默沙东九价HPV疫苗在中国内地获批，接种范围是16~26岁的女性。
HPV疫苗在中国内地的获批的适用人群与其他国家并不完全一致。在美国，食品药品监督管理局将九价的适用范围扩大到9~45岁的男女性。另有许多国家允许年龄超过26岁、甚至超过45岁的男女性在私立医院接种九价疫苗。张军分析说，由于研发迟、上市晚，研究数据的缺失，让九价疫苗在内地的适用范围受到更严格的管制。
张军解释，默沙东的九价疫苗此前的东亚人群临床数据集中于16~26岁，这也是超出该年龄段的人群在内地暂未获批接种的原因，“但这并不代表在其他年龄段接种九价不具有防护效果”。中国优生科学协会阴道镜和宫颈癌病理学分会(CSCCP)主任委员魏丽惠说，目前我国正在进行HPV预防性疫苗多样人群的临床试验，包括已上市的九价疫苗扩大年龄段以及年轻男性的临床试验，一些国产HPV疫苗也正在进入临床试验的阶段。张军补充说，只要接种后性生活规范并注意防护，推迟后续针剂的接种并不会对防护作用产生太大影响。
但诸多研究证明，越早接种，HPV疫苗的防护效果更好。2022年3月，一项发表在自然出版集团旗下期刊《疫苗》上的研究指出，10~14岁青少年群体接种HPV疫苗后相关抗体表现普遍优于18~53岁成年人，这意味着HPV疫苗能在青少年人群中产生更好的防护效果。同时研究发现，青少年疫苗接种者结合抗体的持久性比成年人更强。世卫组织也建议，应该为9~14岁的女孩优先接种疫苗。“不要为了等九价而延期接种，二价和四价的防护力是足够的。”魏丽惠告诉《中国新闻周刊》。
海内外获批人群的差异，让不少超过26岁的群体愿意花高价出国接种九价疫苗。去年，在一家跨境贸易公司日本总部做市场分析工作的萧林，经历了两个多月的等待，终于在东京一家私立医院排到了号。原以为接种者都是日本人，但她和“十多个接种者就用中文聊上了”——抢九价疫苗的对手仍然是抢苗不得的中国人。
但即便在海外，医院对待九价疫苗的态度依然审慎。默沙东在其官网发布的“HPV疫苗接种建议”中提到：“所有 27 至 45 岁成人应与临床医生共同决策讨论，以确定是否应该接种九价疫苗。”美国疾病控制与预防中心(CDC)解释，这个年龄段的成年人大多已经感染了HPV，且疫苗能提供的防护相较于9~26岁人群更为有限，“HPV疫苗只能够预防新的感染，但无法治疗已有的感染”。接种前，萧林也被日本医生多次告知，由于上市晚，九价疫苗的测试结果目前只能保证7年以上的有效防护期。·
不只对于女性，也有研究证实，HPV四价疫苗和九价疫苗对男性同样具有保护作用。美国CDC早前的相关研究发现，四价疫苗防护范围囊括的6型和11型HPV病毒，是引发男女性90%尖锐湿疣的罪魁祸首。但加拿大儿科协会、传染病和免疫委员会在2018年更新的《儿童青少年HPV疫苗使用建议》指出，相较于四价，男性能从九价疫苗另外的5种血清型中获益不多，毕竟这5种病毒只能引发不到1%的口咽癌。
2015年，美国CDC下辖的免疫实施咨询委员会建议将九价HPV疫苗纳入国家免疫计划。一年后，CDC将二价和四价疫苗从采购名单中剔除。CDC解释称，这是因为美国尖锐湿疣的发病率比宫颈癌更高，采购九价疫苗不失为符合国情的选择。而且，这也与美国自身的经济发展程度相关。
除了现有的几种HPV疫苗，国内十一价、十四价、十五价HPV疫苗目前都在研发之列。作为国内十五价HPV疫苗的研发方之一，辽宁成大生物股份有限公司介绍，十五价疫苗在九价基础上，可以预防全部高危型和与尖锐湿疣相关的HPV病毒。张军透露：“预计未来2~4年时间，我们有可能看到国产九价宫颈癌疫苗上市。10年之内，更高价型的疫苗也很有可能面世。”
接种并不意味防治结束
2020年7月，哈佛大学公共卫生学院学者艾米丽·汉堡等人通过对48个接受全球疫苗免疫联盟(Gavi)援助的国家进行分析，发现具有交叉保护效果的二价HPV疫苗在63%~83%的低收入和中收入国家中比九价更具性价比。
汉堡等人的研究推演出了这样一组数据：到2100年，在48个Gavi援助国疫苗接种率达到70%的情况下，具有交叉保护效果的二价疫苗能避免1720万例宫颈癌，与九价避免的1850万例数量相当。
“大多数集中采购和具有公共免疫计划的国家，每剂HPV疫苗的支出都不会超过30美元。”加拿大蒙特利尔麦吉尔大学医学院癌症流行病学系主任和肿瘤学系主任Eduardo Franco将疫苗分销视作一种规模经济，只要覆盖率越高，通过集中采购就能把单位成本降下来。
但在供不应求的现状下，大幅降价或许只能等待“专利悬崖”的到来。中国贸促会专利商标事务所国内专利处副处长林远成告诉《中国新闻周刊》，所谓的“专利悬崖”，指专利一旦到期，技术和产品被大量复制后，制药厂和相关商业机构的销售额和利润就会急剧下降。
2006年~2008年，这是不同机构和厂商在中国国内申请HPV疫苗相关专利的第一个井喷期。研究发现，全球43%的HPV疫苗相关专利都在华申请，美国位居第二，占据了28%。《中华人民共和国专利法》规定，发明专利权的期限为20年。这也意味着，等到2026年~2028年，大量HPV疫苗相关专利就会失效。
但接种完HPV疫苗，并不意味着防治的结束。一名因感染HPV病毒而患上宫颈癌的病人，头十年甚至二十年，会像健康的人一样生活。2003年，由8个公共卫生国际组织共同成立的宫颈癌预防联盟出版了一份《宫颈癌预防情况说明书》，里面指出，持续感染高危型HPV产生的宫颈前体病变，发展成癌症通常要7~20 年。病变期一过，患者某一天可能会发现自己的阴道开始接触性出血，腰骶部也常常疼痛。
但很少有人会在这个阶段在意自己身体的变化。大部分HPV是通过性传播感染，对“性”的讳莫如深让许多女性错过了宫颈癌筛查的最佳时机。
“有性生活的女性，一生中有80%被HPV感染的概率，这不是作风问题，而是正常的普遍的现象。”魏丽惠告诉《中国新闻周刊》，“宫颈癌不像其他大多的癌症，是可以通过定期筛查发现癌前病变，并通过积极治疗进行有效预防的。因此也有必要消除病耻感，建立人们定期筛查的意识。”
在意大利，所有25岁到64岁的女性，每隔3年都会收到一封来自国家卫生局的邮件。上面写着宫颈癌涂片检查的程序、应检时间，以及地点。类似的，美国癌症协会于2021年4月22日修订的《预防和早期发现宫颈癌指南》建议，宫颈癌筛查应从25岁开始，每5年进行一次。而日本国家癌症中心将宫颈癌筛查的年龄提早到20岁，频率增加到每2年一次。
在2025年底达到50%的适龄妇女宫颈癌筛查率，是国家卫健委制定的短期目标。2021年，国家卫健委发布的《宫颈癌筛查工作方案》显示，国内宫颈癌筛查的对象将涵盖35~64周岁的妇女。
这并不是一个容易实现的目标。魏丽惠认为，首要保证处于35~45周岁这一癌变高峰期的女性的筛查。但对个体而言，只要开始有性生活，就最好自主做定期筛查。成年女性即便接种了HPV疫苗，筛查依然重要，毕竟存在接种前就感染病毒的可能。
根据WHO的建议，截至2030年，全球成年女性宫颈癌筛查覆盖率应该达到70%。今年4月国家卫健委印发的2021~2030年中国妇女儿童发展纲要的实施方案中再次提到这一数字。中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院肿瘤研究所肿瘤流行病学研究室主任乔友林在接受媒体采访时提到，“如果达不到这个数字，对疾病的控制是微不足道的”。
(应采访对象要求，文中王涵、刘思、萧林均为化名)
发于2022.7.4总第1050期《中国新闻周刊》杂志
作者：周鑫雨