再生障碍性贫血是一类是由多种原因引起的骨髓造血功能衰竭，出现以全血细胞减少为主要表现的良性血液系统疾病，而白血病则是一类造血干细胞恶性克隆性疾病，可抑制正常造血，并浸润其他器官和组织。在一定比例的病例中，再生障碍性贫血可被视为白血病前期状态，而发展为急性白血病的可能性较低[1]，如何防止此类罕见病例的发生值得进一步探讨。《医师报》特邀山东中医药大学附属医院王敬毅教授与刘奎教授分享一例再生障碍性贫血转化为急性髓系白血病（AML）的诊疗过程，并结合该病例探讨中西医结合治疗策略及预防此类疾病发展的关键。
01
刘奎教授：再障患者突出血，AML治疗挑战多
患者女，39岁，主因再生障碍性贫血二十余年，明显出血1天。
该例患者长期口服药物并随访治疗，病情控制可，对生活和事业无较大影响。此次患者因突然明显出血再次入院检查，发现血象异常，血涂片检查出现原始细胞，提示患者病情严重且有再障转化为白血病的风险。紧急收住入院后进一步为患者完善骨穿、MICM分型等相关血液学检查，最终确诊为AML-M2型伴多基因突变（表1）。
表1 AML的亚型[2]
患者在接受治疗过程中遇到诸多困难和挑战。首先，患者体内存在血小板抗体易导致输血反应发生，极大增加输血风险，因此需要从血液中心专门特配特定的血小板；其次，在血象恢复过程中，患者出现大面积紫癜、皮疹等过敏征象，导致患者十分恐惧，在不断调整抗生素的用药后得以消除过敏原；此外，经典化疗药物联合中药加入的治疗并未使患者的病情达到完全缓解，且化疗导致的长期骨髓抑制加深了患者恐惧的心理，同时家属也不同意化疗方案的继续实施；其四，骨髓移植难度较大，患者父母年龄均较大且相关亲属配型均未达到要求，骨髓供体需从中华骨髓库中积极寻找。
经积极努力在中华骨髓库寻找到合适的供者并与患者及其家属沟通后，制定了综合治疗方案，包括化疗、中药辅助治疗以及骨髓移植等。在漫长的治疗过程中，医患携手面临重重困难和挑战，最终，患者逐渐摆脱了疼痛困扰，达到完全缓解状态，并逐渐回归生活正轨。
02
王敬毅教授点评
再障转化为急性白血病与克隆演变导致的基因突变密切相关
再生障碍性贫血和白血病两种疾病的性质截然不同，因此从再障转化为白血病的情况十分罕见，对此较为合理的解释是克隆演变[3]。白血病的克隆演变是多步骤过程，在演变过程中，造血干细胞发生累积性基因突变，同时突变的发生率随着年龄的增长而增加，并且突变具有与年龄相关的特征。如DNMT3A突变和ASXL1突变克隆的大小往往会随着时间的推移而增加[4]。
该患者病程时间长达20余年，且诊断白血病时发现了相关基因的突变，支持克隆演变机制的解释。
中西医结合的治疗方式为再障转化白血病治疗提供新思路
白血病导致的骨髓抑制和严重感染常常阻碍诱导化疗的进行，此时干细胞移植成为较为合适的治疗方式。对于此例再障转变为急性白血病的患者，造血干细胞移植虽可有效改善患者的病情，但需要关注其可能导致的原发病复发以及警惕治疗后再次出现白血病恶性克隆发生的可能。本案例患者通过移植和中西医结合治疗的方法获得完全缓解，为再障转变为急性白血病提供了新的思路和启发。
中西医结合双管齐下，为白血病患者保驾护航
白血病的中西医总体治疗原则是诱导缓解化疗方案、移植方案联合补肾生血易髓的中医相关治疗。在中医药治疗白血病机制研究的过程当中，中药可参与白血病细胞的诱导，增强免疫细胞敏感性，如诱导自然杀伤细胞（NK）增强对白血病细胞的攻击性以减少白血病细胞耐药，同时可兼顾补肾。
此外，中药的使用应遵循个体化原则，化疗和缓解期间的用药不同，药量也应根据患者具体情况进行加减。根据一项中西医联合治疗白血病的研究显示[5]，中西医结合组治疗白血病相较于纯西药组可为患者带来更高缓解率并缩短平均缓解所需时间（图1）。
图1 西药组（对照组）和中西医结合组（实验组）治疗后缓解情况比较[n(%)][4]
由于再障转化为白血病十分罕见，因此预防的重点应在于积极治疗再障。而如何尽可能挽救残余的造血细胞并预防克隆演变的发生均是值得研究的内容。除了中西药并驾齐驱治疗再障，平素积极养生、保证充足休息以及定期随访和筛查基因突变也至关重要。
03
王敬毅教授总结
如何治疗类似再障转化为白血病的罕见病例，并解决治疗中的诸多并发症仍亟待解决。而随着中医及中西医结合治疗理念的发展，尝试中西医结合防治罕见血液系统疾病或有更为理想的结果，希望未来中西医结合在该领域取得更加突破性的成果，为患者带来福音。
专家简介
王敬毅 教授
山东中医药大学附属医院
山东中医药大学附属医院 医务处副处长 血液病科主任
医学博士 副主任医师 齐鲁卫生与健康杰出人才 以色列瑞本医院访问学者
中西医结合血液病专业方向，从事血液系统中西医结合诊治临床与科研工作，曾前往北京儿童医院血液中心系统学习儿童血液疾病的诊疗知识，在儿童白血病诊治方面有丰富经验，曾前往北京大学人民医院血液病研究所学习造血干细胞移植技术。科研获奖6项，主持国自然科研项目1项。省级课题3项，主编及参编著作4部，软件著作权1部。从事医务管理工作主要负责合理用药、专科集群建设、药品集采工作的管理，特别对抗菌药物合理应用管理有丰富经验
社会兼职
中华中医药学会血液学分会常务委员
山东省中医药高层次人才学科带头人
山东省医师协会血液学分会青年委员
山东中西医结合学会血液学分会委员
山东中医药学会血液学分会委员
山东中医药学会中医医院感染控制专业委员会委员
山东省输血协会第六届理事会常务理事
山东省医学会罕见病专业委员会委员
山东省医师协会远程医疗分会第二届委员会副主任委员
专家简介
刘奎 教授
山东中医药大学附属医院
山东中医药大学附属医院血液病科副主任医师
中华中医药学会血液学分会委员
山东省老年医学会血液病学专业委员会委员
山东省医学会血液分会干细胞移植组成员
山东省医师协会血液医师分会淋巴瘤骨髓瘤亚专业委员会委员
山东省青年医务工作者协会血液学分会常委
参考文献：（滑动查看）
[1]ESTER ORLANDI, EMILIO PAOLO ALESSANDRINO, DANIELA CALDERA, et al. Adult Leukemia Developing after Aplastic Anemia: Report of 8 Cases[J]. Acta Haematologica,1988,79(3):174-177.
[2]张之南,沈悌.血液病诊断及疗效标准 (第三版)[M].科学出版社,2007.
[3]刘黔伟,魏辉(审校). 白血病发生发展过程中的克隆演变[J]. 癌症进展,2015(3):251-254.
[4]Yoshizato T, Dumitriu B, Hosokawa K. Somatic Mutations and Clonal Hematopoiesis in Aplastic Anemia. N Engl J Med. 2015 Jul 2;373(1):35-47.
[5]吴小建. 中西医联合治疗白血病的临床效果分析[J]. 当代医学,2015(11):152-153.