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文 | 财健道，作者 | 张羽岐、杨燕，编辑 | 尹莉娜，制图 | 刘正 刘艺林
3月21日，“新型佐剂疫苗第一股”瑞科生物－B(02179.HK)宣布即将在港上市。
瑞科生物12条在研管线中，其核心产品REC603－即重组HPV九价疫苗是市场关注的焦点，已经到了III期临床阶段，计划2025年向国家药监局提交BLA申请。
据《财健道》不完全统计，目前市场上涉及HPV疫苗研发的机构超过15家，其中包括已上市的万泰生物（603392.SH）、准备北交所IPO的康乐卫士等，有望冲击“HPV九价疫苗第一股”王座的并不在少数。其中，康乐卫士针对男性的九价疫苗，也进入了Ⅰ期临床试验阶段。
国产HPV疫苗的消息，正越来越密集的出现在我们的视野里。
从2006年全球第一支HPV疫苗（默沙东4价）面世，到2020年万泰生物2价HPV疫苗正式投入市场。将近15年时间里，中国HPV疫苗市场一直由默沙东和GSK两大巨头把控。
相比其他癌症病种，宫颈癌是唯一可以通过接种疫苗来进行预防的病种。但HPV疫苗在中国一针难求。一位女性读者告诉《财健道》，自己近期想在北京约4价疫苗，社区回复至少需要等待三个月。
长期以来“打不上”、“打不起”HPV疫苗背后，直接指向的是国内有限的疫苗供应量。
现在，除了万泰生物的馨可宁，沃森生物（300142.SZ）二价HPV疫苗也即将获批，康乐卫士、万泰生物、瑞科生物等国产九价HPV疫苗正在赶来的路上。
不仅如此，除了中国市场外，国产HPV疫苗企业对于全球市场同样跃跃欲试。通过世卫组织PQ认证后，万泰生物在摩洛哥、泰国、印尼、马来西亚等多个国家正在进行注册申报，康乐卫士此前和俄罗斯制药达成协议，预计2024年实现九价HPV疫苗在俄罗斯获批上市。
无论是产品的争相上市，还是从“引进来”到“走出去”，中国HPV疫苗技术追上国际巨头的步伐显然在加快。
在全球HPV疫苗缺口巨大的市场前提下，谁会成为下一个“默沙东”或者“GSK”？
01 人人接种HPV疫苗1. 为什么建议每个人都要接种HPV疫苗？
60.4万，这是2020年全球宫颈癌患者的发病数量，其中34.2万（约占1/2）患者因宫颈癌而死亡，数量直逼乳腺癌、肺癌等，位居女性癌症的第4位。
宫颈癌的发生和性生活有一定关系，有多个性伴侣、过早地进行性生活、过早分娩的女性、生育过多孩子的女性，都容易发生宫颈癌。
尽管女性患者占据大多数，但HPV病毒并非女性独有，也可能导致男性包皮龟头癌、肛门癌等。
在中国，宫颈癌每年新发数量约为11万例，死亡人数超过5.9万。死亡率高、年轻化成为宫颈癌的主要特征。
中国宫颈癌发病率和死亡率持续升高，对于公共卫生危机不可小觑。北京协和医院群医学及公卫学院教授乔友林表示，疫苗是对抗病毒感染引起疾病最有效的方法之一。九价疫苗能够预防90%以上的宫颈癌、尖锐湿疣等，全程免疫后几乎可达到终身免疫。
但乔友林告诉《财健道》，“尽管近年来HPV疫苗逐步推广，但是接种率还是非常低。”
预防宫颈癌的效果要多年后才能显效，不能立竿见影。乔友林说，“目前全国正在推广15岁以下女孩HPV疫苗接种，但它在公共卫生方面的效果需要5-10年、甚至更久的时间才能看到。”
2. HPV疫苗哪款是“王者”，没有最好只有更好吗？
在普罗大众心中，越高的“价数”意味着预防越高，效果越好。
除了大众熟悉的2价、4价、9价，目前全球范围内获批开展临床试验最高价型 HPV 疫苗是15价，由中国研发企业成大生物与康乐卫士合作开发。
其实，更高“价数”，代表可预防的HPV病毒亚型更多。成大生物相关负责人告诉《财健道》，这款疫苗如成功上市，不仅可以预防国际癌症研究署（IARC）公布的全部高危亚型（12 种）HPV 病毒持续感染及由此引起的宫颈癌、外阴癌、阴道癌、肛门癌及 CIN1/2/3、宫颈原位腺癌、VIN2/3、VaIN2/3、AIN1/2/3，HPV6/11 亚型引起的尖锐湿疣等相关疾病，还具有对部分可疑高危亚型（可能具有致癌性）的保护效果，对宫颈癌的预防效果可达到 96%以上。
那么问题来了，是排队等待“一针难求”的“高价”疫苗，还是选择更易获得的“低价”疫苗？疫苗专家们怎么看？
乔友林认为，从技术角度讲，疫苗价数越高，涵盖基因型更多，也就意味着保护的范围越广泛，9价能够覆盖9种基因型，相比2价、4价，效果更胜一筹；从公共卫生角度出发，不看成本，只看力度，价数越高，对抗宫颈癌或许更有力，但是现有条件下，HPV疫苗还属于较为昂贵的“奢侈品”，产能不足、供应短缺、价格略高，更高价数的HPV疫苗并非必需品，当务之急保基本更重要。
疫苗专家陶黎纳观点略有不同，他认为2价疫苗性价比最高。一方面，目前HPV疫苗所做的技术工序只是简单的加法，疫苗的价数越高，不同病毒型别之间的干扰也会加强，同样型别需要的剂量就越大，成本就越高，同时不良反应的概率很可能会增加。另一方面，从成本效益衡量，9价疫苗的市场价格是1298元/支，而GSK（葛兰素史克）的2价疫苗只需598元/支，国产万泰生物的2价疫苗329元/支，性价比可想而知。
3.国内哪些企业会成为“九价HPV疫苗”第一股？
目前全球仅有4款HPV疫苗投入市场使用，这也导致HPV疫苗稀少而“真贵”。
2019年12月30日，万泰生物成为国内第一个获批的HPV疫苗，也是全球第四支获得HPV疫苗上市许可的药品。早在2002年万泰生物就进行了疫苗立项，从研发到进入商业化，18年内其投入近8亿元研发费用。
国产HPV疫苗研发至商业化耗时长久，技术壁垒高，约10-15年才有可能“变现”。尽管如此，多家疫苗公司正在向HPV疫苗进军。
瑞科生物旗下已开展2支二价HPV疫苗管线、1支四价HPV疫苗管线、2支九价HPV疫苗管线。值得注意的是，其4价（REC604a）疫苗、9价（REC604b）疫苗的新型佐剂号称对标GSK的AS04佐剂，预计2022/2023提交IND申请。
除此以外，康乐卫士、沃森生物、国药集团等皆在试验HPV疫苗的路上，谁能夺得桂冠，还需要时间的验证。
4.GSK豪掷10亿“license-out”中国HPV疫苗技术，看上了万泰生物哪一点？
2019年9月6日，GSK与万泰生物全资子公司万泰沧海签署新一代宫颈癌疫苗开发与合作协议，进行新一代的HPV疫苗研发，GSK将分阶段支付万泰沧海1.34亿欧元（合约10亿人民币）。
GSK为何看中万泰生物？
陶黎纳和乔友林看法一致，GSK在HPV疫苗、带状疱疹疫苗中的新型佐剂是非常优秀的，其HPV2价疫苗接种后抗体水平较高的优势也十分凸显。
华安证券首席医药分析师谭国超也认同此类看法，当GSK与万泰生物“强强联合”，GSK独有的佐剂系统AS04与万泰开发的抗原技术结合可以增强和指导免疫系统，最强效的应对感染。
5.同价不同产的HPV疫苗，如何分辨各家技术高低？
佐剂是疫苗的重要组成部分，不同的佐剂意味着不同的技术层级，GSK的HPV疫苗佐剂几乎无可指摘。陶黎纳说，国内HPV疫苗中所使用的佐剂一般都是氢氧化铝佐剂，相对保守，其刺激人体产生保护性抗体的能力只能说是中规中矩。这类问题不只在HPV疫苗中，其他如新冠重组蛋白疫苗等也是如此。
GSK公司在2价疫苗里使用的AS04佐剂，在疫苗剂量等于或低于传统铝佐剂默沙东4价疫苗里相应型别剂量的情况下，抗体水平是后者的数倍，而且还显示广谱效果（可以接近5价疫苗），所以佐剂是提高疫苗免疫效果的重要途径。
不过，免疫效果更好，不代表保护效果一定很好，只是业内通常会认为两者关系密切。
谭国超说，想要超过GSK的佐剂专利难度系数过高。佐剂对安全的要求高、机理复杂，研究较少，甚至原材料与工艺也面临困境，在全球范围内，能够研发新型佐剂的药企少之又少。目前仅有AS01、AS03、AS04、CpG1018及MF59五种新型佐剂获得FDA批准用于人用疫苗中。
6.多款HPV疫苗排队等上市，今后还会一针难求吗？
我们可以把这个问题分成两部分来回答。
HPV疫苗现在一针难求吗？从目前市场预约情况来看，二价HPV疫苗基本可以保证供应。四价和九价的HPV疫苗各地情况不统一，从北京地区预约情况来看，仍需等待一段较长的时间。
这一情况会有改善吗？什么时候九价也能想打就打？
这个问题的答案几乎是肯定的。举个例子，万泰生物最新披露的2021年报中，其用于生产九价疫苗的厂房已经进入调试阶段，康乐卫士、瑞科生物等相关公司关于九价疫苗的上市也都有一个大概明确的时间节点，相信九价想打就打的日子不会等太久了。
从产量供应角度来看，2020全年默沙东九价疫苗签批数量在500万左右，而万泰生物和瑞科生物九价疫苗上市后每年产量分别在800万和500万支，一旦万泰生物和瑞科生物以及其他家产品上市后，国内九价疫苗产量就会翻倍增长。
陶黎纳强调，在技术成熟的前提下，疫苗产能是有很大弹性的，产量跟需求成正相关。
需要注意的是，万泰生产HPV疫苗的核心技术是使用大肠杆菌类病毒颗粒疫苗技术平台，相比默沙东和GSK的酿酒酵母细胞和昆虫细胞真核表达方式，产量会更高，生产成本也是影响定价的因素之一。
7.多地推行免费接种，哪些地儿已经支棱起来了？
从2020年内蒙古鄂尔多斯开始推行全市免费HPV疫苗接种以来，几乎每隔一段时间就有新的地区开始接力。
近日，河北唐山市和海南海口市纷纷宣布4月起将为全市适龄女童免费接种HPV疫苗。（唐山市限定年龄为14岁，海口市为13-14岁半）
2020年11月17日，世界卫生组织发布《加速消除宫颈癌全球战略》，到 2030 年实现所有国家走上消除宫颈癌的道路，让90%的女孩在15岁之前完成人乳头状瘤病毒疫苗接种。
包括中国在内的全球194个国家首次共同承诺要消除一种癌症。
按照世卫组织的倡议，女性在初次性行为之前全程接种HPV疫苗是预防宫颈癌的最好方法，因此9-14岁是HPV疫苗接种的最佳年龄。在很多发达国家，HPV疫苗被纳入国家免疫计划，由政府免费提供，大多在校园阶段就完成接种。
中国当下还是以CDC（疾控中心）市场为主，HPV疫苗的接种率较低。且大部分疫苗被接种给成年女性，15岁以下适龄女孩的接种率几乎可以忽略不计。
越来越多的地区开始推行免费接种后，相信越来越多的中国姑娘可以得到保护。
03 疫苗产线上，趴着黄金万两8.九价HPV疫苗研发的难度是什么，全球有其他国家在研发HPV疫苗吗？
华安证券首席医药分析师谭国超告诉《财健道》，表达和重组衣壳蛋白L1是制备HPV疫苗的关键，对于高价HPV疫苗来说，已知的HPV有超过200个型别，它们各自产生的抗体并不一定相互兼容，因此用于重组和表达HPV16的条件不一定适用于HPV18。所以对每个型别必须分别进行工艺优化，从而找到能稳定地用于大规模生产的条件。
从另一个角度来看，价数越高，对于原料和制备技术的要求也就越高。
海外地区现行疫苗政策跟中国略有不同，以美国为例，疫苗市场往往集聚性很高，巨头集中供应现象明显。
在陶黎纳看来，早期国外疫苗巨头有实力去投入研发，相当于做出了一个标杆，HPV疫苗市场空间也非常广阔，甚至不只是女性能打，男性也能打，其他国家和中国一样在研发中的企业应该不在少数，出现“黑马”也是有可能的。
9.HPV疫苗挣钱吗？国内企业能不能效仿默沙东、GSK供应全球？
研发疫苗并不是一件容易事。
国产疫苗诞生之前，提起HPV疫苗公司，更多的是指默沙东的国内代理商智飞生物（300122.SZ），双方2012nian 签署合作合同后，其基础采购额从11.4亿元一路上涨至2020年的83.3亿元，HPV疫苗代理业务一度占其总收入的比重高达76%。
自研是个苦差事，万泰生物辛苦了18年才等来HPV疫苗第一款产品上市。
还没有产品上市的企业几乎都是亏损状态。从瑞科生物招股书来看，其2021年净亏损为6.58亿元，比2020年1.79亿的亏损扩大了约2.67倍。康乐卫士2021年财报显示其当年净亏损为3.8亿元，亏损同样在同比扩大。
万泰生物业绩则是在相反的方向。财报显示，万泰生物2021年实现营收57.5亿元，其中疫苗板块实现营收33.6亿元，贡献了超过六成收入，毛利率更是高达92.55%。
2021年10月，馨可宁正式通过世卫组织的预认证（PQ认证），可供联合国系统采购。
有专家表示，目前万泰生物已经在摩洛哥、泰国、尼泊尔、哈沙克斯坦、印尼、马来西亚、柬埔寨、肯尼亚等国进行注册申报。2022年计划在菲律宾、埃及、墨西哥及若干个Gavi（全球疫苗免疫联盟）国家继续打开推广局面。
康乐卫士同样通过和俄罗斯制药的合作预计2024年实现九价HPV疫苗在俄罗斯获批上市。
一旦顺利上市，国产疫苗的出海必然又是一个新的开始。
（作者系《财经》研究员）
参考文献
【1】HPV疫苗才是最强风口.湃客：每日财报刘雨辰.2021.11.05【2】“一针难求”待解，HPV疫苗国产背后的生意经.新京报.李云琦.2021.3.30