多发性骨髓瘤（MM）是一种克隆性浆细胞异常增殖的恶性血液系统疾病，好发生于中老年人[1]。经过规范化治疗，大多数MM患者可获得持久缓解和较长的生存期，但目前仍然无法治愈，始终面临复发风险及耐药问题，预后仍不容乐观。此次《医师报》特别邀请到北京朝阳医院血液科杨光忠教授分享MM患者的规范化诊疗经验。
MM治疗步入“新药时代”
MM是血液系统第二常见的肿瘤，美国癌症协会统计数据提示新发骨髓瘤占所有肿瘤的1.7%，占血液肿瘤的18%[2]。近年来发病率呈上升趋势，严重威胁人类健康[3]。
近20年来，治疗MM的新药层出不穷，患者生存时间不断延长。20年前，适宜移植的MM患者多选择VAD方案作为一线治疗方案以获得更高生存获益，不适宜移植的MM患者一线治疗多选择美法仑联合泼尼松组成的MP方案，二线治疗主要为DECP方案、M2方案等；部分中心在上述方案基础上联合一代免疫调节剂沙利度胺治疗，仅有少数中心开展了自体造血干细胞移植治疗，当时仅有5%～10%患者可获得完全缓解，总体有效率为50～60%，中位生存时间仅3～4年。
随着硼替佐米、来那度胺的问世，MM患者的治疗现状得到显著改善，诱导治疗后约30%左右的患者可获得完全缓解，移植后完全缓解率高达50%，MM患者的中位生存时间超过6年，自此，多发性骨髓瘤的治疗步入新药时代。
最近十年，越来越多的新药、新型治疗从基础走进临床，如新一代蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂、单抗类药物、小分子药物等，尤其是细胞免疫治疗异军突起，相关靶点研究如火如荼（图1）[4]，极大改变了MM的治疗格局，相信未来MM患者中位生存期突破10年可成为现实。
图1 MM的热门靶点[4]
MM规范化诊疗势在必行，
临床实践仍有待提升
MM的规范治疗主要涉及诊断和治疗两方面。在诊断方面，需精准判断患者是冒烟性骨髓瘤或症状性骨髓瘤，一般不推荐冒烟性骨髓瘤接受系统的全身性化疗，临床试验仅限于高危患者。对于白血病，通常采取骨髓形态学、免疫学、遗传学及分子生物学（MICM）模式进行诊断，然而MICM模式对于诊断MM仍然略显不足，还需关注浆细胞的生物学特性，包括患者外周血的浆细胞水平、血清乳酸脱氢酶水平、有无髓外病变（含椎管内浆细胞瘤）等。由于MM具有高度异质性的特点，涉及空间异质性、时间异质性和个体异质性，若要全面客观掌握患者的详细病情，则需从多维度分析、思索与总结。
在治疗方面，新药时代“乱花渐欲迷人眼”，临床医生应深知目前MM仍不可治愈。越来越多的研究结果证实，在患者复发进展时，若出现多种新药耐药，预后极差，3种不同作用机制药物耐药的患者使用新药后中位生存时间仍然较差，因此必须谨慎规范应用新药，无论初诊阶段还是复发进展阶段，必须结合患者基础状况、病情特点、经济水平、新药可及性等充分考虑。
NCCN最新版指南仍将硼替佐米、来那度胺、地塞米松组成的VRD方案列为新诊断MM患者的一线优先选择，来那度胺仍是新诊断患者维持治疗的优先选择用药，可为患者带来生存获益（图2）[5]。因此在新药治疗方面，无论是专业医生，还是患者或家属，都应理智应对并审慎选择，助力MM患者在治疗之路上行稳致远。
图2 来那度胺维持治疗的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）[5]
复发难治骨髓瘤的治疗充满挑战，
新药选择需谨慎理性
目前，国内MM患者新药的可及性越来越高，新药治疗几乎同步于国际，尤其是CAR-T细胞治疗。国内目前临床上可及的新药：（1）蛋白酶体抑制剂：包括硼替佐米、卡非佐米、伊沙佐米；（2）免疫调节剂：包括沙利度胺、来那度胺、泊马度胺；（3）单抗：达雷妥尤单抗；（4）小分子药物：塞利尼索；（5）Bcl-抑制剂：维奈克拉；（6）CAR-T细胞治疗：伊基奥仑赛。目前还有很多新药正在国内开展临床试验，如新一代免疫调节剂、新型CD38单抗、不同类型CAR-T细胞治疗、抗体药物偶联物、多种不同类型的双抗等。
然而，许多新药尚未纳入医保，需要患者自费且价格昂贵，限制了这些药物的临床应用。经过多线治疗后，复发难治骨髓瘤患者往往存在多药耐药；尤其是3线以上复发的骨髓瘤患者，常规药物治疗有效率较低，往往预后不佳，而商业化CAR-T细胞治疗产品的费用昂贵，大部分患者无法负担；合并髓外病变、继发浆细胞白血病的复发进展患者依然是一个国际性难题，至今没有实质性突破，所以临床必须保持清醒理智、谨慎乐观的态度看待并选择新药。
MM整体管理体系亟需建立完善，
朝阳医院坚持初心始终在路上
MM的临床治疗中，制约“规范化诊治”的因素有很多，主要是以下几个方面：其一，患者认知和理念存在偏差。例如，一些患者对自体造血干细胞移植比较陌生，甚至抵触自体移植，尽管自体移植为一种有效治疗MM的重要措施；还有一些患者片面地认为入组临床试验则成为“小白鼠”，常出现排斥心理，即便参与了研究也会出现依从性问题，最终影响临床疗效。其二，患者心理负担较为沉重。当前，多数患者谈瘤色变，有时患者心理层面的痛苦常大于疾病对躯体的折磨。其三，患者经济压力大。MM的治疗很大程度上依赖患者的社会经济水平，由于多数新药价格昂贵，需患者部分承担或全部承担，因此随着生存时间的延长，患者的经济压力愈发突出，这是不容忽视的现实问题。其四，患者的生活照护困难。MM患者以中老年人为主，且患者或存在基础疾病，生活无法自理，极大增加了患者家庭对患者的照护压力。
因此，目前亟需尽快打破“患者---医院”二维模式，尽快建立一套完善的MM整体管理体系，让社会相关各行业、各阶层积极参与，通过多维模式救护MM患者群体，减轻患者思想负担，提升患者生活质量。
MM始终是北京朝阳医院血液科最重要的临床研究方向，当前已形成了鲜明的科室特色。科室践行规范诊断与治疗，动态更新知识体系，基于患者的具体病情选择相对适宜的药物组合，既重视规范，又兼顾“个体化”，治疗用药不搞“一刀切”，不求“整齐划一”。此外，科室高度重视科普宣教，积极开展骨髓瘤科普宣教活动；开设日间病房治疗，显著降低患者重症感染率，提升患者生活质量；积极开展新药临床试验，既能让患者接受新药治疗，又能降低患者的经济支出；实施疑难病例讨论和多学科协作（MDT）制度，为患者制定合理的诊疗策略；合理引导患者规范化复诊及重视学术推广与学术交流等，多维出发全面管理患者，让患者获益最大化。
总体而言，骨髓瘤的治疗是一场“持久战”；为了打赢这场“持久战”，需多方共同为之努力！
杨光忠主任总结
MM是血液系统第二常见恶性肿瘤，多发于中老年人，目前仍无法治愈。随着新药不断问世及诊断检测手段的迭代更新，MM的诊疗得以不断改进和完善。临床应基于患者具体病情选择合适用药，既重视规范，又兼顾患者个体。MM的规范化诊疗及整体管理是一场持久战，未来仍需包括医务工作者在内的社会各阶层的积极参与，共同努力打赢这场“战争”，为患者带来更高获益。
杨光忠教授
简历
杨光忠 教授
首都医科大学附属北京朝阳医院血液科 主任医师，医学博士
首都医科大学血液病学系 委员、办公室主任
亚洲骨髓瘤网络（AMN） 委员
中国医药教育协会血液分会青年委员会 副主任委员
中国人体健康科技促进会浆细胞疾病分会 委员
中国中西医结合学会血液学分会 青年委员
中国抗癌协会中枢神经系统淋巴瘤工作组 委员
中国华氏巨球蛋白血症工作组 成员
中国Castleman病协作组 成员
北京抗癌协会淋巴血液肿瘤专业委员会 常务委员
北京中西医结合学会血液学分会 青年委员
北京癌症防治学会恶性血液病分会 委员
北京癌症防治学会造血干细胞移植分会 委员
European Journal of Hematology、Frontier Medicine等审稿专家
擅长多发性骨髓瘤等浆细胞疾病诊治
以第一作者发表论文20余篇，参编/译专著6部，参编临床指南2部
参与多项关于多发性骨髓瘤的课题研究和新药临床试验
参考文献（向上滑动查看）：
[1] Kumar SK, Callander NS, Adekola K, et al. Multiple Myeloma, Version 2.2024, NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. J Natl Compr Canc Netw, 2023; 21(12): 1281-1301.
[2] Siegel RL, Miller KD, Wagle NS, et al. Cancer statistics, 2023. CA Cancer J Clin, 2023; 73(1): 17-48.
[3] Ruotsalainen J, Lehmus L, Putkonen M, et al. Recent trends in incidence, survival and treatment of multiple myeloma in Finland - a nationwide cohort study. Ann Hematol, 2023. Epub ahead of print.
[4] Leow CC, Low MSY. Targeted Therapies for Multiple Myeloma[J]. J Pers Med, 2021; 11(5): 334.
[5] McCarthy PL, Holstein SA, Petrucci MT, et al. Lenalidomide Maintenance After Autologous Stem-Cell Transplantation in Newly Diagnosed Multiple Myeloma: A Meta-Analysis. J Clin Oncol, 2017; 35(29): 3279-3289.