研究人员发现了与儿童常见反复发热有关的基因

美国国家卫生研究院下属的国家人类基因组研究所(NHGRI)的研究人员发现了一些线索，这些线索可能是导致反复出现的非传染性发热和溃疡的原因。有几个基因与被称为PFAPA综合征(周期性发热、口疮性口炎、咽炎、腺炎)的综合征有关，这可能导致新的治疗方法。研究结果发表在本周的美国国家科学院院刊上。

这一发现是由于认识到其他慢性炎症的共同之处，也涉及到身体上的溃疡，包括常见的口腔溃疡。这项研究表明，当研究人员在越来越多的基因组数据的帮助下发现新的生物学联系时，长期存在的健康之谜可能会被解决。

1987年，研究人员首次描述了12名儿童出现的一种综合征，症状为反复发热、口腔疼痛、喉咙痛和淋巴结发炎。这种情况在很小的时候就开始了，在1岁到5岁之间。第一个症状是发烧，伴有喉咙痛、发红和其他症状。

“PFAPA综合征是周期性发热中最具周期性的一种，许多儿童每个月发作一次，持续三到五天，”医学博士Kalpana Manthiram说，他是NHGRI的临床研究员，也是这项研究的主要作者。“这对家庭来说是一个巨大的负担，因为这些孩子不能上学，而且在照明弹期间可能卧床不起。”

虽然PFAPA综合征已成为西方国家儿童中最常见的反复发热综合征，但诊断和治疗方法在很大程度上仍是原始和不足的。这种情况通常会在青春期前自动停止。

由于这种疾病的性质，研究人员一直认为答案可能在于基因组学。在排除了单一基因突变导致该综合征的可能性后，他们考虑了多基因参与的可能性。

从2012年到2015年，Manthiram博士在范德比尔特大学医学中心做临床研究，她发现很多病例都是家族遗传的。患者的父母和兄弟姐妹与没有患病的人的亲属相比，往往有扁桃体发炎和口腔溃疡。

“但最大的问题是，仍然没有检测PFAPA综合征的诊断测试，这意味着这种疾病通常被诊断不足，”Daniel Kastner医学博士，论文的高级作者和NHGRI科学主任说。“确诊该病主要基于临床病史，并依赖于父母和医生的认识。我们知道现在是做得更好的时候了，我们认为这项研究将为更准确地诊断该综合征创造范围。”

为了弄清哪些基因(如果有的话)与这种疾病有关，Manthiram博士和她的团队寻找了PFAPA综合征和另外两种炎症性疾病(导致血管炎症的白塞氏病和口腔溃疡)之间的症状共性。

每种疾病都有一个共同的症状——口腔溃疡。

该小组通过将欧洲裔美国人和土耳其裔美国人与普通美国人进行比较，来研究已知与这些疾病相关的基因变异是否也存在于PFAPA综合征患者中。他们对与白塞氏病和口腔溃疡密切相关的六个基因进行了更详细的分析。

最强的关联是与IL12A基因，该基因编码一种免疫系统使用的炎症相关蛋白。IL12A蛋白作为免疫系统的警报，并通过激活各种白细胞来引发炎症反应。其他与免疫系统相关的基因也在患者中表达增加，如STAT4、IL10、CCR1-CCR3。

由于PFAPA综合征、白塞氏病和口腔溃疡在基因组上的相似性，研究人员建议将它们命名为白塞氏谱疾病。在严重程度上，口腔溃疡是轻微的，白塞氏病是严重的，而PFAPA综合征介于两者之间。

这一频谱在临床上很重要，因为许多病人可能有这三种疾病共有的症状，这可能使医生难以隔离他们的具体情况。根据研究人员的说法，如果这些病人被指患有白塞氏谱紊乱，他们将会得到更好的服务。

最终，研究人员希望这种针对PFAPA综合征的研究将产生新的治疗选择，其中一些可能是已知能够有效减少炎症分子(如IL12)的药物。

Manthiram博士说:“我们的下一个目标是做一个更大的研究，看看哪些基因可能在PFAPA综合征中发挥作用，并了解是什么使这种疾病特别，这将使它更容易诊断。”“我们希望，最终，孩子们不必多年经历这种痛苦，临床试验和其他后续测试可以导致成功的治疗方案。”