她，维多利亚女王（1819-1901），一位集颜值、才华、权利于一身的成功女性，稳居英国王座64年。
她在位期间，英国政治稳定，外交成功，经济文化均呈现出繁荣发展的景象，这个时期因此被称为维多利亚时代。
维多利亚女王还有一个外号：“欧洲的祖母”。
作为当时世界上最强盛帝国之一的大不列颠，自然受到欧洲各国的追捧，而英国公主的追求者更是排队排到了大本钟。
德国、西班牙和俄罗斯等欧洲皇室贵族争相与大英帝国联姻，这使得维多利亚女王的后代遍布于欧洲各国。
但就在接下来的19世纪，欧洲各国皇室似乎被一种神秘的“皇家出血病”所笼罩。
维多利亚女王最小的儿子，Leopold王子，在婴儿时期就被诊断出患有“出血病”，只要稍微磕破皮肤，就会流血不止，这也导致了他成年后因不慎摔倒失血过多而英年早逝。
同时在公主们的婚育中，她们的部分男性后代也表现出相同的症状，不能轻易受伤，否则就会面临生命危险，这像是一个皇室诅咒，让欧洲贵族们寝食难安。
尽管现在已经没有证据表明英国皇室还存在这种出血病，但是对于这场传递近百年的疾病，科学家们一直在努力揭示病因。
从家系图谱上来看，患者均为男性，患者母亲没有症状，而母亲的兄弟有患病风险，这非常符合X连锁隐性遗传病的系谱特征。
而X连锁隐性遗传的出血病最常见的就是A型血友病和B型血友病。
【维多利亚女王的家系遗传图谱(图片来自文献Rogaev et al., 2009)】
1894年，维多利亚的孙女，Alix公主（后更名为Alexandra）嫁到了俄罗斯皇室，生育了四个女儿和一个儿子。
1918年俄国内战期间，Alix公主和她的五个孩子在俄罗斯乌拉尔地区被谋杀，直到2007年，他们尸骸才全部被历史学家和法医学家发现和鉴定。
由于从尸骸中提取的DNA数量和质量受限，科学家们应用多重PCR技术和先进的高通量测序技术对Alix公主的F8和F9基因（分别为A型血友病和B型血友病致病基因）进行检测。
结果发现在F9基因3号内含子下游存在一基因变异，即IVS3-3A>G。
在Alix公主的小女儿DNA中，也验证到了该杂合变异，同时她的儿子Alexei王子也存在IVS3-3A>G半合子变异。
生物信息学软件预测该变异会改变剪切位点，造成F9基因提前结束表达，形成截短的IX因子。
随后的体外表达实验也证实了这一点。
并且科学家们在其他人群中发现3例具有相同基因变异的血友病患者，IX活性均降低(≤1%)，均为严重型血友病B。
综合所有的分析证据，可以认为F9基因IVS3-3A>G变异是具有致病性的。
科学家们由此推测，英国王室出血病即为血友病B，也被称为“圣诞病”。
是由F9基因剪接位点的突变引起的，而美丽的维多利亚女王应该就是目前可追溯到的最早的变异携带者。
科普：A型血友病和B型血友病分别为FVIII因子和FIX因子缺乏而导致凝血功能障碍性疾病，致病基因分别为F8和F9基因，两基因均位于X染色体，均呈X连锁隐性遗传。
若是男性患者生育后代，因为男性唯一的一条X染色体发生了变异，则女性后代均为致病基因的携带者，男性后代均为正常。
若是女性携带者生育，则50%的男性后代为血友病患者，50%的女性后代为血友病携带者。
对疑似携带者进行基因筛查、对明确携带者进行产前诊断或胚胎植入前遗传学检测（PGT）是预防遗传病发生和阻断遗传缺陷传递的有效手段。
（X连锁血友病遗传图）
参考文献：
Rogaev EI, Grigorenko AP, Faskhutdinova G, Kittler EL, Moliaka YK. Genotype analysis identifies the cause of the ''royal disease''. Science. 2009;326:817.
（编辑Rainbow。）
来源：中信湘雅生殖与遗传专科医院
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