關羽大意失荊州，讓當初的隆中對成了泡影。諸葛亮只能單面作戰，從漢中出兵，取長安。劉備死後，諸葛亮六次北伐，但是由於種種原因，北伐都失敗了。公元234年，諸葛亮積勞成疾，病逝在五丈原上。臨死前，諸葛亮心中想的還是蜀漢的大事。
諸葛亮臨死前留下一句六字真言，可保蜀漢不會滅亡。諸葛亮總結了漢朝滅亡的原因，是因為桓靈二帝寵信奸臣，遠離賢臣，結果導致天下大亂。因此，諸葛亮對劉禪説“親賢臣，遠小人”，他擔心劉禪不知道哪些人是賢臣，還特意給他推薦了幾位，如蔣琬、董允、費禕等。
交代完蜀漢的事情之後，諸葛亮便撒手人寰了。然而，劉禪沒有記住“親賢臣，遠小人”，而是記反了“親小人，遠賢臣”。劉禪重用了陳祗、黃皓等奸臣，讓他們掌管蜀漢，結果讓蜀漢民不聊生。對內玩弄朝政，對外掣肘姜維，在鄧艾攻打成都的時候，黃皓還讓劉禪投降。