以例説 “法”| 術後復發兩次，為子宮內膜癌患者“量體裁衣”，防治結合，篩查林奇綜合徵
當前子宮內膜癌發病率逐年升高，其中40歲以下女性約佔患者總數3%~14%[1]。初步診斷子宮內膜癌後，常根據患者生育需求和術前評估選擇相應治療方案[2]。由於約50%的林奇綜合徵患者以婦科腫瘤為前哨癌，因而在子宮內膜癌患者治療過程中，林奇綜合徵的預防性篩查尤為重要[3]。《醫師報》特邀山東大學齊魯醫院李鵬教授和殷愛軍醫師結合一例子宮內膜癌病例，探討子宮內膜癌個體化治療方案選擇及山東大學齊魯醫院林奇綜合徵預防性篩查經驗。
01
殷愛軍醫師：期別晚、難度大子宮內膜癌個體化治療方案
患者女，45歲，身體質量指數（BMI）：15.82，未絕經，主因下腹痛半年，加重20天就診。
現病史：
患者半年前無明顯誘因出現間斷左下腹疼痛，伴月經週期改變及四肢乏力，未行特殊治療，約20天前腹痛加重，伴陰道不規則流血，裏急後重，大便變細並稀薄，小便瀦留。婦科超聲提示：宮體左後方囊實性包塊（考慮左卵巢來源），子宮內膜増厚（2.3cm）並回聲不均，子宮直腸陷凹處實性偏低迴聲結節；盆腔積液。患者自患病以來，飲食睡眠可，近半月體重下降2.5kg。否認其他疾病和家族遺傳史。
婦科查體：
外陰、陰道、宮頸、宮體（-）。左側附件區可觸及大小約10×8cm腫物，位置固定，壓痛。子宮直腸陷凹可觸及質硬包塊，與直腸關係密切；直腸粘膜光滑，退指無染血。
其他檢查：
腫瘤標記物：CA 125：96.8U/mL。子宮內膜活檢病理：中分化子宮內膜樣腺癌（圖1）
腹部CT：子宮內膜異常增厚，最厚處約2.8cm；左附件區佔位，雙肺結節，肝周結節，腹盆腔結節，考慮多發轉移瘤，左側盆腔淋巴結腫大，盆腔積液。
初步診斷：
子宮內膜癌ⅣB期
圖1 子宮內膜癌的組織學表現
診療經過：
初始治療方案：先行手術治療（經腹子宮切除+雙附件切除+左盆腔淋巴結切除術+盆腔轉移病灶+大網膜+盆腔粘連分解術）。術後病理見子宮中分化子宮內膜樣腺癌，G2，瀰漫型，侵及肌層深度約60%-70%，查見脈管內癌栓，腫瘤侵及宮頸體交界處間質(<1/2)。雙側卵巢均查見癌；輸卵管組織大致正常。盆腔轉移灶查見癌；大網膜組織未查見癌。左盆腔淋巴結2枚，均查見轉移。雌激素受體（ER）(+，90%)，孕激素受體（PR）(++，80%)，P53野生型，P16灶性(+)，Ki-67陽性率約60%；MLH1：缺失(異常)。
根據術中探查結果、術後病理結果，選用紫杉醇+卡鉑×3全身治療，化療24-48小時後，應用聚乙二醇化粒細胞集落刺激因子6mg，足劑量足療程。
療效評估：未見明顯遠處轉移、局部復發，完全緩解。該患者存在林奇綜合徵的高度危險性，遂按流程進行林奇綜合徵的預防性篩查(圖2)。
圖2 子宮內膜癌篩查林奇綜合徵流程圖[4]
復發後治療：
根據該病例復發後病理檢查結果：子宮中分化子宮內膜樣腺癌；G2ER（++，80%) ；PR (++-+++，80%)，考慮病變為術區多髮結節灶，陰道殘端復發；結合各學科檢查與評估且無放療史，遂採取聯合治療。
首次復發治療：IMRT 54Gy+內分泌治療（醋酸甲地孕酮/他莫昔芬q6w）×10週期；療效評估：達到完全緩解（CR）。
第二次復發治療：選擇帕博利珠單抗，同時重視免疫相關不良反應。療效評估：6週期後達疾病穩定（SD），後續達部分緩解（PR）。
02
李鵬教授點評
1.全面評估，量體裁衣，制定個體化治療方案
子宮內膜癌的術前評估應充分了解患者的身體狀況及既往患病情況，清晰認識病變部位、大小、浸潤肌層的深度、淋巴結狀態及與周圍臟器的毗鄰關係。通過刮宮或宮腔鏡明確病理類型和分子分型。明確術前評估的同時，還需考慮患者的生育需求，靈活選擇治療方案。
早期首選手術治療，術後根據病理結果行輔助放化療；對於有生育需求的年輕患者，且滿足低級別子宮內膜樣癌，病變侷限於黏膜內，多采用藥物進行保守治療；晚期內膜癌可行腫瘤細胞減滅術，聯合全身放化療；晚期無法手術或復發患者也可在全身治療的基礎上行免疫治療及內分泌治療。本例患者BMI僅15.82，由於期別較晚（Ⅳ期），dMMR型，病變範圍廣，初始治療中手術減瘤的難度較大，且病變累及區域較多，無法進行放療，術後主要依賴化療進行全身治療。
2.重視復發後再治療，積極監測疾病狀態
複發性子宮內膜癌的治療選擇需基於復發的部位及數量、初始治療情況、患者一般情況、腫瘤病理類型，以及相關分子指標等情況制定。
強烈建議對複發性子宮內膜癌患者啓動多學科診療模式（MDT）選擇放化療、手術治療、免疫治療、內分泌治療和分子靶向治療等治療方案。近年來隨着醫學不斷進步，子宮內膜癌分子分型逐漸優化，對患者預後的預測更加精確，且對指導患者選擇相應治療方案價值重大，例如MSI-H/dMMR分型患者更能從免疫治療中獲益，而ER/PR陽性的患者可考慮採用內分泌治療[5]。
該病例復發後，經MDT綜合考慮病變主要位於術區且無放療史，同時該患者ER/RP強陽性，適於內分泌治療，遂針對復發部位局部放療聯合內分泌治療，並於二次復發後予以免疫治療。
在治療隨訪階段需關注患者疾病狀態；警惕免疫相關性不良反應發生，積極監測相關激素水平與臟器功能。若重要臟器發生中度及以上不良反應，需及時停用免疫治療藥物並及時應用激素類藥物。
3.積極應用遺傳學阻斷，加強親屬預防監測
研究表明，林奇綜合徵女性患者罹患子宮內膜癌的終生風險為40%～60%，50%的林奇綜合徵患者以婦科腫瘤為前哨癌[3]，篩查林奇綜合徵對子宮內膜癌患者及親屬尤為重要。條件允許時，所有新診斷的子宮內膜癌患者均應進行林奇綜合徵篩查，注意年齡小於60歲、病變部位位於子宮體下段、.患有內膜癌和卵巢癌、具有林奇綜合徵相關腫瘤及癌前病變病史、腫瘤組織免疫組化顯示錯配修復蛋白（尤其是MSH6、MSH2）缺失，MLH1/PMS2缺失。
一旦確診，需要採取相關預防措施。患者本人定期體檢、預防性篩查、胃腸鏡檢查，以減少後續消化道腫瘤及其他腫瘤的發生。患者親屬行位點驗證，以加強林奇綜合徵以及各系統腫瘤的預防監測。建議患者子代行第三代試管嬰兒及胚胎植入前診斷（PGT-M），以降低子代發生林奇-子宮內膜癌的風險[6]。
03
李鵬教授總結
隨着人口平均壽命的增加以及生活習慣的改變，子宮內膜癌發病率呈持續上升和年輕化趨勢，臨牀治療時應根據患者的生育需求，綜合術前評估為患者制定個體化治療方案，同時重視林奇綜合徵的預防性篩查，為患者及其家屬帶來更高生存獲益。
專家簡介
李鵬 教授
山東大學齊魯醫院
主任醫師
山東省醫學會婦科腫瘤學分會青年學組副組長
山東省抗癌協會婦科腫瘤分會化療與臨牀研究學組副組長
山東免疫學會生殖免疫學專業委員會常務委員
山東省醫師協會婦科微創醫師分會青年委員
山東省醫師協會婦科腹腔鏡醫師分會委員
山東省醫師協會婦產科分會子宮內膜異位症與慢性盆腔疼痛分會委員
中國婦幼保健協會婦科智能（AI）醫學專業委員會委員
北京醫學獎勵基金會婦科腫瘤專家委員會委員
《現代婦產科進展》雜誌責任編輯
《中華實用診斷與治療雜誌》審稿專家
專家簡介
殷愛軍 醫師
山東大學齊魯醫院
博士研究生，主治醫師
從事婦科腫瘤相關專業，參與多項婦科腫瘤臨牀研究
山東省倫理學會婦科腫瘤分會秘書
海峽兩岸醫藥衞生交流協會婦科專委會委員
山東省老年學與老年醫學學會生物靶向治療專業委員會委員
山東免疫學會微生態免疫專業委員會委員
參考文獻：（滑動查看）
[1]王益勤,王建六. 子宮內膜癌保留生育功能治療現狀及進展[J]. 中國計劃生育和婦產科,2022,14(8):5-8.
[2]Makker V, MacKay H, Ray-Coquard I, Levine DA, Westin SN, Aoki D, Oaknin A. Endometrial cancer. Nat Rev Dis Primers. 2021 Dec 9;7(1):88.
[3]楊子慧,劉新宇,楊曦,等. 林奇綜合徵患者子宮內膜癌及卵巢癌的篩查與預防[J]. 國際婦產科學雜誌,2021,48(4):453-456.
[4]中國醫師協會婦產科醫師分會婦科腫瘤學組中國初級衞生保健基金會婦科腫瘤專業委員會.Lynch綜合徵相關性子宮內膜癌篩查與防治中國專家共識（2023年版）［J］.中國實用婦科與產科雜誌，2023,39(1)：49-57.
[5]徐興遠，王丹波.複發性子宮內膜癌的治療［J］.中國實用婦科與產科雜誌，2022,38(5)：507-511.
[6]高顯華,趙子夜,劉連傑,等. 林奇綜合徵的篩查和診治研究進展[J]. 結直腸肛門外科,2023,29(2):115-121.