出品 | 虎嗅醫療組
作者 | 陳廣晶
題圖｜視覺中國
抗腫瘤“神藥”PD-1撞到天花板了？
美國東部時間8月3日一早，默沙東官網就在官網公佈了Keytruda（Pembrolizumab，俗稱“K藥”）的兩項三期臨牀試驗結果：均未能達到終點。
其中，K藥與衞材的侖伐替尼（Lenvima）聯合用於新診斷肝癌的三期臨牀試驗結果，與侖伐替尼單藥治療相比，並沒有顯著延長患者生命，也沒有顯著緩解腫瘤進展或死亡。
另一項K藥加化療治療轉移性閹除抵抗性前列腺癌的三期臨牀試驗也不滿足雙重主要終點。
這意味着，K藥的兩次適應症“闖關”宣告失敗。
在此前，K藥在小細胞肺癌、肝癌、胃癌等領域接二連三碰壁。從默沙東2021年財報數據看，該公司的研發投入122.45億美元，相比2020年減少了9%，業界分析，這與K藥研發管線覆蓋所有可能適應症之後，擴展空間越來越小有關。
K藥作為免疫療法PD-1賽道的領先者，近年來在銷售量上的增長速度令業界和投資人感到振奮。2022年第一季度該產品營收超過48億美元，創下新高，第二季度繼續增長到52.52億美元，這意味着，該產品的半年營收已經超過了百億美元。
然而這樣的戰績卻並沒幫助K藥坐穩“藥王”寶座。
輝瑞的新冠疫苗Comirnaty賣了220.75億美元，成為新晉藥王，老藥王修美樂也以100.99億美元“險勝”，排在K藥100.61億美元之前，位列第三名。這讓K藥的“封王”之路再遇坎坷，也不免讓人產生“既生瑜，何生亮”之感慨。
而對於K藥來説，獲批更多適應症也是穩住其地位並提高營收的關鍵。只是現在看來，他們似乎已經開始後勁不足了。所以被全球看好的新一代“藥王”這麼快就碰到天花板了嗎？
“免疫之王”也焦慮
根據默沙東公開信息，他們代號“KEYNOTE-921”的臨牀試驗，是K藥聯合化療治療轉移性閹除抵抗性前列腺癌的研究。根據公開信息，受試者是1030名未經化療但是疾病已進展或對下一代激素藥物不耐受者。他們接受了歷時約2年的治療，主要終點有輕微的改善趨勢但未達到預設目標。
這已經是K藥第二次在前列腺癌領域受挫。年初，K藥聯合PARP 抑制劑 Lynparza（奧拉帕利）的療法的三期研究，剛剛因為未達到主要終點且3到5級不良事件發生風險提高而被默沙東終止。
根據默沙東公告，這項試驗與代號LEAP-002的K藥聯合侖伐替尼治療不可切除肝細胞癌試驗的具體數據將很快在醫學會議上公佈。
PD-1作為成功獲批產品最多的免疫檢查點抑制劑，已經成為免疫療法的基石，有“抗癌神藥”之稱。其中K藥更是被譽為“免疫之王”。
2014年9月4日，默沙東的K藥僅用了164天，就在美國本土拿到了FDA認可，獲批上市。此前百時美施貴寶的O藥（Opdivo）已經在日本獲批，此後羅氏的T藥（Tecentriq）等也相繼獲批，在經過幾年的角逐之後2018年，K藥一騎絕塵，成為全球賣得最好的免疫檢查點抑制劑。
2021年該藥全球年銷售額171.86億美元，今年上半年的銷售額已經超過了100億美元。不僅把“老對手”O藥遠遠甩在身後——2021年收入75.23億美元，距離趕超百時美施貴寶的修美樂（化學名：阿達木單抗）似乎也只有一步之遙。
K藥的封王之路卻充滿坎坷。
最新數據顯示，2022年H1財報顯示，輝瑞、莫德納的新冠疫苗銷售額分別220.75億美元和104.56億美元，其中輝瑞疫苗的銷售額同比增長達到了95%。老“藥王”修美樂雖然增速放緩，銷售額也以100.99億美元險勝K藥。
同時，緊隨其後的百時美施貴寶/輝瑞的抗凝血藥阿哌沙班（Eliquis）和輝瑞新冠肺炎小分子藥奈瑪特韋（Paxlovid）銷售額也都追得很緊，分別達到99.83億美元和95.85億美元。
而且K藥的關鍵專利又將在2028年面臨到期問題。
可以説，K藥在這場“藥王”爭奪賽中腹背受敵，處於一種焦灼的狀態。
而它所處的PD-1/PD-L1賽道，又偏偏是一個市場空間廣闊，但競爭異常激烈的領域。
弗若斯特沙利文數據顯示，到2023年全球PD-1/PD-L1市場空間預計可以達到639億美元。早年行業預計，中國的相應市場可達2000億元到3000億元，近年來瘋狂“內卷”之下，市場空間大幅萎縮萎縮，行業預計仍可達到500億元以上的空間。
由此也激發了全球醫藥研發領域史無前例的“氪金”運動。
自從2014年K藥獲FDA批准以來，該公司的研發投入也在持續增加，到2020年研發投入巔峯135.58億美元，相當於2014年2倍以上。累計研發投入接近760億美元，在全球巨頭中也能排到前幾位。有業內人士向虎嗅分析，這與近年來該公司在K藥上臨牀試驗投入增加有關。
在中國，根據藥智網的統計數據，研發投入最多的藥也是PD-1——君實生物的特瑞普利單抗，已經已經消耗36.79億元，一騎絕塵，遠超第二位的康希諾新冠疫苗——8.55億元。排在第四位的恆瑞醫藥的卡瑞利珠單抗也已經花掉了7.4億元。
IQVIA統計數據顯示，全球已有5761項涉及PD-1/PD-L1抑制劑的試驗在推進中，2021年以來的新研究中九成左右都是聯合療法。其中也包括大批中國藥企。
K藥的研究更是遠超同行。全球臨牀試驗註冊登記平台顯示，近年來，圍繞K藥的臨牀試驗總數接近2000條。
另據默沙東官網，該公司主導開展的K藥研究多達1600多項，涉及“各種癌症和治療環境”。
僅K藥與侖伐替尼聯合，就超過15個臨牀試驗，涉及10多個癌種，除了肝細胞癌，還有子宮內膜癌、黑色素瘤、非小細胞肺癌、腎細胞癌、頭頸癌、膽道癌、結直腸癌、胃癌、食管癌、膠質母細胞瘤和胰腺癌。
而同樣的，在這個平台上可以查詢到的關於修美樂的研究只有700多項，儘管在過去幾十年裏，這款藥已經提起了200多項專利申請，樹起了上百個專利圍牆。
K藥如此大量的臨牀試驗背後也是巨大的資金投入。更糟糕的是，在這些研究中還往往有羅氏、輝瑞等勁敵如影隨形。
這些都令K藥的封王之路困難重重，不僅是市場推廣上的比拼，更是在適應症開發領域的全面攻堅戰，是對企業研發能力、財力和耐力的全面考驗。
來自：IQVIA官微
“神藥”撞到天花板？
PD-1，即抗程序性死亡受體-1療法，其原理是通過提高人體免疫系統能力來檢測和對抗腫瘤細胞。可以阻斷PD-1及其配體PD-L1和PD-L2之間的相互作用，從而激活免疫的T淋巴細胞來起效的。
簡單説，這種療法是把踩在免疫細胞上的“剎車”去除，讓免疫細胞重新發揮作用對抗腫瘤。相比傳統化療好壞細胞一起殺，新療法更加精準，在一定程度上可以避免對健康細胞的傷害。類似的檢查點還有很多，比如：CTLA-4、LAG-3等，只是目前PD-1/PD-L1佔據絕對主導。
對於腫瘤治療來説，PD-1/PD-L1產品的適應症之戰帶來的是更多新的可能。
可以看到，全球已有20個PD-1/PD-L1獲批。K藥擁有最多的適應症——30個，覆蓋了至少19個癌種。
在2022年半年報中，默沙東還公佈了多項K藥相關監管里程碑事件，包括FDA批准的部分非小細胞肺癌手術後的輔助治療，以及歐盟批准的4種適應症，涉及三陰性乳腺癌、直腸癌、胃癌、宮頸癌等多個癌種。
根據官方數據，對於特定患者，比如“PD-L1表達≥50%”的晚期肺癌患者，K藥甚至可以將其5年生存率提高5倍以上，從2014年5%提高到31.9%。
默沙東曾在國際會議上宣稱，K藥對30多個癌種有生物活性，其中不乏一直沒有好的治療方法的疾病，包括三陰乳腺癌、本次宣告失敗的肝細胞癌。
然而，無論是PD-1/PD-L1還是K藥，都不是萬能的“靈丹妙藥”。有臨牀專家告訴虎嗅，該藥只對特定的患者有效，整體應答率20%到30%。
因為價格高昂，在投入臨牀的早期，還有臨牀醫生質疑，僅僅延長几個月的生命，費用卻高出幾倍，甚至十幾倍，高達百萬，這種新療法到底值不值。
同時PD-1/PD-L1還有耐藥等問題。行業人士指出，這也是此類藥物持續進行聯合治療等方面研發的原因之一。
百濟神州高級副總裁汪來在接受21新健康採訪時曾表示，治癒就是指長期有效。而研究的目的就是希望將應答率繼續上移到50%、到100%，讓所有的患者都能長期生存。
如今，隨着“低垂的果實”採摘殆盡，一直走在前列的K藥開始頻頻碰壁。
根據默沙東官方公佈的信息，2019年，K藥接連在單藥一線治療胃癌、胃食管結合部腺癌，晚期肝細胞癌，二線或三線治療三陰乳腺癌等適應症的三期試驗中失利。
此後K藥又在聯合治療領域頻傳噩耗。
除了本次宣佈的兩項試驗，還有聯合化療衝擊一線治療廣泛期小細胞肺癌，聯合化療治療膀胱癌，聯合PARP抑制劑奧拉帕尼治療轉移性閹除抵抗性前列腺癌，聯合放化療治療未切除局部晚期頭頸部鱗狀細胞癌，聯合化療治療三陰性乳腺癌等。
也就是説，3年多時間裏，K藥已經至少在11個適應症開發中遭遇失敗，基本都是曾頗受行業看好的領域。
K藥以外，其他PD-1/PD-L1產品也在頻頻受挫，比如在上半年羅氏的兩連敗中，就有PD-L1的身影。
“臨牀試驗有成功、有失敗是非常正常的。”一位曾在跨國藥企做過多年研發工作的中國Biotech公司創始人告訴虎嗅，不過，越來越頻繁的失敗也説明，還有很多問題需要解決，“關鍵還是研究不夠”。
這意味着，需要推進更多的基礎研究而不是臨牀研究，以挖掘這類藥品的潛能。而從商業上看，在這些適應症上的失敗，給K藥乃至PD-1產品的未來發展前景也增加了不確定性。據第一財經報道，僅在肝惡性腫瘤領域的失敗，就可能導致PD-1整體市場規模萎縮兩成以上。
還要繼續嗎？
近年來，隨着生產效率的提高、競爭者的增加，PD-1/PD-L1的價格持續降低，很多行業人士堅信，免疫療法有望取代化療成為癌症治療的首選。
這讓PD-1/PD-L1的研發始終不眠不休，截至2022年7月，中國已經有14款此類藥品獲批，相關研發還在持續推進。
除了聯合療法以外，改變給藥劑型——從靜脈輸液改為皮下給藥，也成了新的競爭方向。“這也是常見的市場競爭手段。”行業人士告訴虎嗅。
這一改變可以將給藥時間從標準靜脈輸液的30到60分鐘，減少到3到8分鐘。而且，這也將使患者不必到大醫院就診。
目前，在這一領域，中國公司康寧傑瑞的PD-L1已經在國內獲批，羅氏的產品三期臨牀試驗宣佈成功，輝瑞產品的進度也比默沙東更快，K藥在這輪比拼中能否獲益還未可知。除了K藥默沙東還急需新的利潤增長點。
可以看到，近期默沙東正在頻繁出手。雖然擬以400億美元併購Biotech公司Seagen的消息至今仍然停留在新聞層面，默沙東確實已經就ADC項目，與中國藥企科倫藥業達成兩項協議，總金額超過9.3億美元。
而根據默沙東的財報，2018年至2021年，該公司在外部合作上就花掉了至少340億美元。
這些努力能砸出一個新的“神話”來嗎？
客觀事實是，PD-1/PD-L1等免疫療法、生物製藥的興起給患者提供更多選擇的同時，不僅增加了企業的研發費用壓力，也在抬高腫瘤治療的費用。
IQVIA數據顯示，2021年全球腫瘤治療費用達到1850億美元創下新高。其中檢查點抑制劑費用350億美元，是2016年56億美元的6倍以上。增長較快的慢性淋巴細胞白血病、肺癌、腎癌的5年年均複合增長率都在20%以上。
但是，對於創新藥行業來説，持續的研發也是必不可少的。“武器庫裏有東西，才能在關鍵時刻拿出子彈來。”前述Biotech公司創始人向虎嗅指出。正因為過去幾十年對抗病毒藥物研發的積累，新冠疫情爆發後，才會如此迅速地推出疫苗和藥物。
從這個意義上講，儘管藥企在研發決策中會犯錯誤、試驗會失敗，但是持續的研究還是很必要，“一旦基礎研究有突破，他們也能更快地做出反應”。畢竟本文的主角“K藥”也曾是默沙東堆在“武器庫”多年，差點被賣掉的項目。這或許也是最值得中國藥企借鑑的地方。
如對本稿件有異議或投訴，請聯繫[email protected]
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