美國FDA批准Epidiolex：治療結節性硬化症相關癲癇

英國製藥公司GW Pharma是大麻素處方藥科學、開發、商業化領域的全球領導者。近日，該公司及其美國子公司Greenwich Biosciences宣佈，美國食品和藥物管理局（FDA）已批准大麻素藥物Epidiolex（cannabidiol，大麻二醇，CBD）口服液體制劑一個新的適應症，用於≥1歲患者治療與結節性硬化症（TSC）相關的癲癇發作。該適應症通過優先審查程序獲得批准。在歐洲，該藥（商品名：Epidyolex）用於上述相同適應症的申請正在接受歐洲藥品管理局（EMA）的審查。

Epidiolex是美國FDA批准的第2個治療TSC相關癲癇發作的藥物。諾華依維莫司（everolimus）是第一個被批准治療TSC相關癲癇發作的藥物，該藥分別於2017年1月、2018年4月獲得歐盟批准（商品名：Votubia）和美國批准（商品名：Afinitor DISPERZ），用於≥2歲兒童和成人，輔助治療與TSC相關的部分發作性癲癇。

Epidyolex/Epidiolex是美歐批准治療癲癇的首個植物來源大麻素藥物，也是首個新型抗癲癇藥物（AED）。在美國和歐盟，該藥分別於2018年6月、2019年6月獲批上市。業界對該藥的商業前景十分看好。科睿唯安此前預測，該在2022年的銷售額將達到12億美元。

此次批准，是Epidiolex在監管方面獲得的第三個適應症。之前，該藥在美國和歐盟已被批准，用於≥2歲兒童和成人患者，輔助治療與Lennox-Gastaut綜合徵（LGS）和Dravet綜合徵（DS）相關的癲癇。在美國和歐盟，Epidyolex/Epidiolex均被授予了治療DS、LGS、TSC相關癲癇發作的孤兒藥資格，每一種都是罕見的、嚴重的、兒童期發病的藥物難治性癲癇類型。

TSC是一種罕見的、嚴重的、兒童期發生的遺傳性疾病。癲癇是TSC最常見的神經學特徵，多達三分之二的TSC患者會經歷藥物難治性癲癇發作，在解決與TSC相關癲癇發作方面，對新的治療方法存在着重大需求。來自III期臨牀研究的數據顯示，與安慰劑相比，Epidiolex顯著減少了TSC相關的難治性癲癇發作（包括局灶性和全身性），並改善了患者的整體狀況。隨着此次新適應症批准，Epidiolex將為TSC患者羣體提供一個重要的治療選擇。

結節性硬化綜合症-TSC（圖片來源：childneurologyfoundation.org）

此次批准基於一項隨機、雙盲、安慰劑對照III期臨牀研究的結果。該研究共入組了224例（年齡1-65歲）被確診為對治療有抵抗（難治性）的TSC患者，這些患者被隨機分配接受Epidiolex 25mg/公斤/天（n=75）、Epidiolex 50mg/公斤/天（n=73）、安慰劑（n=76），治療16周（4周滴定期、12周維持期）。主要終點是治療期間Epidiolex與安慰劑相比TSC相關局灶性和全身性癲癇發作頻率相對基線的百分比變化。關鍵的次要終點包括：癲癇發作減少≥50%的患者比例、總髮作頻率（包括局灶性感覺和癲癇痙攣）減少≥50%的患者比例，受試者/照料者整體狀況變化的總體印象（S/CGIC）。

結果顯示，研究達到了主要終點，與安慰劑組相比，Epidiolex治療組TSC相關癲癇發作頻率顯著降低：Epidiolex 25mg/kg/天治療組、50mg/kg/天治療組相對基線分別降低49%、48%，安慰劑組降低27%（p=0.0009，p=0.00118）。

所有關鍵次要終點的結果均支持對主要終點的影響。具體為：（2）與安慰劑組相比，Epidiolex治療組有更高比例的患者癲癇發作減少50%或更大幅度的減少（25mg/kg/天組為36%、50mg/kg/天組為40%，安慰劑組為22%，p=0.0692和p=0.0245）。（2）與安慰劑組相比，2種劑量Epidiolex治療組均有48%的患者總髮作頻率（包括局灶性感覺和癲癇痙攣）經歷了更大幅度的減少，安慰劑組為27%（p=0.0013和p=0.0018）。（3）根據患者/照料者總體印象(S/CGIC)問卷調查結果，Epidiolex 25mg/kg/天組、Epidiolex 50mg/kg/天組報告整體狀況得到改善的比例分別為69%、62%、安慰劑組為39%（p=0.0074和p=0.0580）。（4）額外的分析顯示，Epidiolex治療患者與安慰劑患者相比在複合局灶性癲癇發作方面經歷了更大幅度的減少（25mg/kg/天治療組、50mg/kg/天治療組患者比例分別為52%、50%，安慰劑組比例為32%，p=0.0076和p=0.0116）。

該研究中觀察到的安全概況與之前的研究結果一致，沒有發現新的安全風險。不良事件（AE）發生率在25mg/kg/天組為93%、50mg/kg/天組為100%、安慰劑組為95%。兩種劑量都具有可接受的安全性，25 mg/kg/天的不良事件少於50 mg/kg/天。最常見的不良反應是腹瀉、食慾下降和嗜睡。

結節性硬化症（TSC）是一種罕見的遺傳病，影響美國約5萬人、全球近100萬人。在全球範圍內，每天至少有2例TSC嬰兒誕生，估計每6000個新生兒中就有一個。該病主要是導致良性腫瘤在身體的重要器官中生長，包括大腦、皮膚、心臟、眼睛、腎臟和肺，是導致遺傳性癲癇的主要原因。TSC通常在出生後的第一年發生，表現為局灶性癲癇或嬰兒痙攣，並與孤獨症和智力殘疾的風險增加有關。病情的嚴重程度可能有很大差異。在一些兒童中，這種疾病非常輕微，而另一些兒童則可能出現危及生命的併發症。約85%的TSC患者存在癲癇，並可能發展為對藥物難治。超過60%的TSC患者不能通過標準治療如抗癲癇藥物、癲癇手術、生酮飲食或迷走神經刺激等來控制癲癇發作，相比之下，30-40%的無TSC的癲癇患者是耐藥的。

Epidyolex/Epidiolex是一種口服的、高純度CBD提取物液體制劑，CBD是一種來自大麻植物的非精神類成分，對於神經系統具有多種藥理作用。大量的研究表明，CBD具有明顯的抗癲癇和抗驚厥活性，相比現有抗癲癇藥物副作用更少。

Epidyolex/Epidiolex是美歐批准治療癲癇的首個植物來源大麻素藥物，也是首個新型抗癲癇藥物（AED）。在美國，Epidiolex於2018年6月獲得批准。在歐盟，Epidyolex於2019年6月獲得批准。業界對該藥的商業前景十分看好。科睿唯安此前預測，該在2022年的銷售額將達到12億美元。

目前，GW製藥公司正在開發Epidiolex/Epidyolex用於治療包括Rett綜合徵在內的其他罕見病。GW公司推出了全球首個植物來源的大麻素處方藥Sativex（nabiximols），該藥在美國以外的許多多家被批准，用於治療多發性硬化症的痙攣；該公司正在推進Sativex的一個後期項目，以尋求FDA批准。該公司管線中有一系列大麻素候選產品，包括治療癲癇、自閉症、膠質母細胞瘤、精神分裂症的化合物。

原文出處：FDAapproves New Indication for Drug Containing an Active Ingredient Derived from Cannabis to Treat Seizures in Rare Genetic Disease

來源：生物谷