羅氏兩連敗，揭開新藥研發的殘酷真相

出品 | 虎嗅醫療組

作者 | 陳廣晶

題圖｜視圖中國

這幾天羅氏臨牀試驗失敗的消息成了醫藥行業關注的熱門。

當地時間5月10日，羅氏旗下的基因泰克公佈了三期臨牀試驗“Skyscraper-01”的中期結果——評估發現Tiragolumab 加Tecentriq（阿替利珠單抗，也稱“T藥”），用於治療非小細胞肺癌的試驗未達到其無進展生存期（PFS）的共同主要終點。

另一個共同主要終點總生存期（OS）分析還不成熟，還需要完成下一階段才能完成分析。

這也意味着，這項關於TIGIT免疫療法聯合PD-L1一線治療非小細胞治療的試驗階段性失敗了。

來自：基因泰克官網

而就在2個月前，該療法針對廣泛期小細胞肺癌的三期試驗剛剛宣告失敗——三期試驗未能達到PFS共同主要終點；中期分析中，也沒有達到OS的共同主要終點，而且該公司認為最終分析結果也不太可能達到統計學意義。

過去幾十年裏，基因泰克是很多新藥創業公司的奮鬥目標，不僅創造了財富神話，也開創了一個屬於生物科技的時代；羅氏每年用於研發的資金總額超過百億美金，已經連續三年全球排名第一。他們的強強聯合幾乎就是全球新藥研發的“天花板”，而且新療法此前的試驗表現也都堪稱驚豔。

這樣的結果令很多人大感意外，羅氏股價當天就跌了7.87%。

“現在臨牀三期失敗的概率在40%左右。”南京應諾醫藥科技有限責任公司董事長鄭維義博士告訴虎嗅，在腫瘤領域失敗的概率還更高，達到了52%以上。

也就是説，創新藥研發中，一款新藥在經歷了臨牀前各種研究，臨牀一二三期安全有效性試驗後，在最後關頭“功敗垂成”的情況並不常見，但是本來也不足為奇。

不過，值得注意的是，三期臨牀失敗率有升高的趨勢。Informa數據庫旗下的BMT和全球規模最大的生物技術行業組織之一BIO的一項研究表明，在2004年至2014年，三期臨牀試驗失敗率總體只有33%左右。其中，2013年非腫瘤藥物三期臨牀失敗率29%，腫瘤藥為48%。

從各公司公佈的資料看，近年來在三期試驗“翻車”的案例也確實越來越多，其中不乏跨國巨頭。可以看到，僅2022年以來，除了羅氏連續兩次失利，諾華、輝瑞等多個跨國巨頭也都栽了跟頭。

在其背後，有什麼不為人知的隱情？創新藥領域發生了怎樣的變化？

“意外”的失敗

根據基因泰克官網公開信息，Skyscraper-01是一項全球三期、隨機雙盲研究，有534名一線PD-L1高表達局部晚期、不可切除或轉移性非小細胞肺癌患者參與。

參與者分成兩組，按照1:1的比例隨機接受  Tiragolumab + Tecentriq 或安慰劑+ Tecentriq。根據試驗設計，兩組患者會一直接受治療，直到疾病出現進展、喪失臨牀益處或出現不可接受的毒性。共同主要終點是總生存期和無進展生存期。

按照全球臨牀試驗註冊網站的登記信息，這項試驗預計在2022年8月25日完成，最長用時59個月。按照企業公開信息，研究還將繼續，最終結果將在即將召開的醫學會議上公佈。

好消息是，該療法在兩個共同主要終點中，都觀察到了數值改善。數據表明，患者對新療法耐受性良好，在T藥基礎上添加 Tiragolumab並沒有發現新的安全信號。也就是説，這一療法的安全性還是好的。

Tiragolumab和Tecentriq都是腫瘤免疫療法的重要產品。

其中，Tecentriq是炙手可熱的PD-L1抑制劑，又稱為T藥，為檢查點抑制劑，單獨用於肺癌治療的適應症已經獲批。

Tiragolumab是後起之秀，可以選擇性地與TIGIT靶點結合，是一種新的抑制性免疫檢查點抑制劑，此前FDA已經根據二期試驗數據授予其突破性治療指定，用於PD-L1高轉移性非小細胞肺癌的初始治療。

免疫檢查點抑制劑的作用原理簡單説，就是“踢開”免疫抑制，恢復免疫反應。

這類藥品中最成功的典範，就是PD-1/PD-L1，其中默沙東的Keytruda(也稱“K藥”)，2021年全球銷售額超過了171億美元，2022年第一季度更是以48.09億美元，超過了“藥王”修美樂。TIGIT則被業界視為PD-1/PD-L1之後最具潛力的賽道之一。

將兩種檢查點抑制劑聯用就是從不同靶點“圍攻”，形成雙重阻斷，以實現“1+1＞2”的效果。

在最初的小鼠結腸癌實驗中，單獨使用TIGIT可以抑制腫瘤生長；單獨使用PD-L1可以使腫瘤消退但是會復發；二者聯用，腫瘤完全消失了。

到2021年12月，羅氏公佈的二期臨牀試驗結果更加驚豔：相比使用PD-L1單藥治療，這種療法將死亡風險降低了71%，無進展生存期的中位數（mPFS）從4.1個月延長到了16.6個月。在2020年ASCO年會上羅氏首次公佈的二期數據中，PD-L1高表達人羣中，疾病惡化或死亡風險降低67%。

這一系列研究結果令人振奮，這個療法也被譽為治療非小細胞肺癌的“王炸”組合，一直被寄予厚望。從全球臨牀試驗註冊網站上看，羅氏一家登記的二者聯用試驗就12個。

此外，BMS（百時美施貴寶）、默沙東、吉利德，國內的百濟神州、信達生物、康方生物等多家藥企都在跟進PD-1/PD-L1，且很多已經追到三期臨牀試驗階段，進度咬得很緊。

從這個意義上講，作為“領頭羊”，這次臨牀試驗的失敗，究竟是行業的“冥燈”，還是後來者的意外之喜，恐怕也很快會見分曉。

三期試驗頻頻失敗

查詢公開資料可以看到，2021年以來，已經有多個巨頭功敗垂成，栽在了三期臨牀試驗上。

就在羅氏新療法廣泛小細胞肺癌三期臨牀失敗之前，3月14日，BMS與Nektar合作開發的IL-2受體激動劑NKTR-214聯合Opdivo（歐狄沃，也稱“O藥”，也是PD-1單抗）治療不可切除或轉移性的黑色素瘤的三期臨牀試驗中，PFS（無進展生存期）和ORR（總緩解率）未達到終點，OS（總生存期）也沒有統計學差別。

Nektar股價直接暴跌60%，此前BMS購買NKTR-214部分權益花的36億美元也打了水漂。

2月份，輝瑞艱難梭菌候選疫苗PF-06425090的一項關鍵性三期試驗未達預防感染的主要終點，宣告失敗！輝瑞曾樂觀估計這款藥上市後銷售峯值可達3億美元。

更早些時候，武田製藥的pevonedistat聯合化療藥物azacitidine初始治療罕見骨髓癌三期試驗，渤健基因療法timrepigene emparvovec罕見遺傳性眼病無脈絡膜血癥適應症三期試驗，都宣告失敗了。

類似的劇情，還曾在阿斯利康的糖尿病藥物、羅氏基因泰克類風濕性關節炎藥物聯合瑞德西韋治療新冠肺炎、羅氏MDM2抑制劑治療急性髓系白血病，以及諾華的Canakinumab聯合化療藥物治療非小細胞肺癌等研究中上演。

去年年初，中國的康弘藥業也停止了康柏西普眼用注射液的全球多中心三期臨牀試驗，原因也是中期評議未達預期目標。

這樣密集的失敗在此前並不多見。究其原因，最直接的就是“操之過急”。

“都在搶時間。”鄭維義也告訴虎嗅。

事實上，在羅氏基因泰克發佈Tiragolumab +Tecentriq聯合療法二期臨牀試驗之後，就已經有投資者在擔憂其二期臨牀試驗結果可靠性，包括樣本量是否過少、分組是否合理，以及在激烈競爭之下，三期臨牀試驗開展是否過於倉促等。

對此，多位長期從事創新藥研發的人士也傾向認為，如果前期基礎研究不充分，三期臨牀試驗確實很容易失敗，特別是在現在越來越流行的“聯合用藥”中。多種藥物在人體中相互作用，情況更加複雜，如果前期基礎研究不夠紮實，就會出現各種各樣的問題。

“二期臨牀試驗要做得很紮實，才能開始做三期。”鄭維義向虎嗅強調。

而這一現象背後，全球醫藥市場正處於新的變局之中。

到底急什麼？

“現在新藥研發太難了，特別是抗體藥。”一位業內人士連向虎嗅證實，新靶點越來越難發現，已知靶點的藥物研發往往佈局者眾多，競爭激烈。這些都給臨牀試驗帶來了巨大的壓力。

巨頭們面對的現實是，一方面成熟品種增長乏力，另一方面新藥研發競爭加劇的局面。

以羅氏為例。2021年年報顯示，昔日拉動羅氏業績快速增長的“三駕馬車”——美羅華（利妥昔單抗）、安維汀（貝伐珠單抗）、赫賽汀（曲妥珠單抗），在仿製藥的衝擊下銷售額相比2020年減少了35%。

而新藥仍然難以抵消這些“爆款”市場疲軟帶來的影響，其腫瘤業務收入整體下滑了11%。T藥銷售額雖然有20%以上增長，但是作為PD-1/PD-L1身處最擁擠的賽道，競爭壓力也不言而喻。

即便是“宇宙大藥廠”輝瑞，在立普妥、絡活喜等成熟藥物市場急劇萎縮之後，也出現了增長乏力的情況。2021年財報中，刨除新冠疫苗和小分子藥的收入，剩餘業務也只有2%的增漲。

腹背受敵之下，巨頭們急需找到新的“現金奶牛”。

然而，新藥研發卻有其不可違背的客觀規律，太心急往往適得其反。

“試驗設計很關鍵。”前述業內人士告訴虎嗅，通過合理的試驗設計可以發現有效人羣，使這類人羣得到有效的治療，而不合理的設計，盲目擴大人羣，則可能稀釋有效人羣，進而沒法達到主要終點，導致失敗。

此外，各國藥品審評審批的標準也在提高。“還是因為競爭太激烈了。”

這一點也可以從藥企的行動中看到端倪。

就在去年10月份，Agenus宣佈撤回了balstilimab（一款PD-1單抗）單藥治療化療後疾病進展的復發或轉移性宮頸癌的上市申請，正是與FDA提高了標準有關。另據行業不完全統計，因為標準提高，2021年至2022年至少有6款PD-1/PD-L1藥物的新適應症撤出FDA快速批准。

這樣激烈的競爭形勢也給傳統新藥研發模式提出了挑戰。

就在前不久，基因測序巨頭Illumina宣佈進入AI製藥領域。除了自身的發展瓶頸，也是看到製藥領域的痛點。傳統模式用實驗試錯來探索晶型、發現優勢晶型，週期長、成本高，準確性也成問題，失敗風險居高不下，已經不再適應新的市場需求。

新興的人工智能（AI）、數字化技術可以輔助藥物設計，可以實現高通量的篩選，分析化合物與藥物活性間的關係，模擬靶點與藥物之間的相互作用，具有提高效率、降低成本的優勢，已經越來越受到資本和藥企的重視。

然而，實際上這些新技術仍然處於起步階段，還遠不能成為藥企的“救命稻草”。

有行業人士指出，這些技術只能是輔助作用，甚至還會出現錯誤，完成任務還是離不開人的配合、監督，發現的靶點和化合物也有待進一步的驗證，而且受限於醫療特殊性，數據獲取也還是個難題。

也許正如一位健康產業基金投資人在公開會議上所説，既然選擇了做創新藥就不要太急。做藥本來就慢，需要邁過很多道坎。

“這些結果不是我們在第一次分析中希望看到的。”在公佈“Skyscraper-01”中期分析結果的公告中，羅氏首席醫療官兼負責人 Levi Garraway 博士表示，“我們仍然相信TIGIT 可能在癌症治療中發揮作用。”

圍繞PD-1/PD-L1、TIGIT的全球競爭還遠遠沒有結束。創新藥研發領域的競賽，也才剛剛開始。