十年後，張居正去世，明神宗開始親政，有一段時間勤於政務，後期因和文官集團的矛盾而罷朝三十年。公元1620年駕崩，傳位皇太子朱常洛。死後葬於十三陵定陵。明神宗罷朝三十年，史學家稱之為 “醉夢之期”，並説這段時期明神宗“怠於臨朝，勇於斂財，不郊不廟不朝者三十年，與外廷隔絕”。那麼，明神宗是什麼時候從一個立志有為的皇帝變成一個荒廢朝政的皇帝呢？又是什麼事情讓這位曾經雄心萬丈的大明天子墮落得如此厲害呢？表面看起來，明神宗荒於政事、不願臨朝的原因，先是因為寵幸鄭貴妃，後是因為厭惡大臣之間的朋黨之爭。但是，究其主要原因，還是由於明神宗之身體虛弱，行動不便。當然，其身體虛弱的背後，無疑是酒色財氣的過度。
萬曆十七年，即公元1589年十二月，大理寺左評事雒於仁上了一篇奏章，其中批評明神宗縱情於酒、色、財、氣，並獻“四箴”。對九五至尊皇帝的私生活這樣干涉，使明神宗非常惱怒。幸好首輔大學士申時行婉轉開導，説皇帝如果要處置雒於仁，無疑是承認雒於仁的批評是確有其事，外面的臣民會信以為真的。最後，雒於仁被革職為民。在處理這件事的過程中，明神宗曾召見申時行等人於毓德宮中，“自辨甚悉”。明神宗對內閣大學士們説：“他説朕好酒，誰人不飲酒？……又説朕好色，偏寵貴妃鄭氏。朕只因鄭氏勤勞，朕每至一宮，她必相隨。朝夕間她獨小心侍奉，委的勤勞。……朕為天子，富有四海之內，普天之下，莫非王土，天下之財皆朕之財。…… 人孰無氣，且如先生每也有僮僕家人，難道更不責治？”看來，明神宗根本不承認雒於仁的批評。
其實，明朝晚期社會好酒成風。清初的學者張履祥記載了明朝晚期朝廷上下好酒之習：“朝廷不榷酒酤，民得自造。又無羣飲之禁，至於今日，流濫已極。……飲者率數升，能者無量。……飲酒或終日夜。朝野上下，恆舞酣歌。”意思是説，明朝晚期對於酒不實行專賣制度，所以民間可以自己製造酒，又不禁止羣飲，飲酒成風。喝酒少的能喝幾升，多的無限量，日夜不止，朝野上下都是如此。明神宗的好酒，不過是這種飲酒之風的體現罷了。明神宗在十七歲的時候，曾經因為醉酒杖責馮保的義子，差點被慈聖太后廢掉帝位。至於説到好色，偏寵貴妃鄭氏，這倒是明神宗十分得意的一件風流事。説起來明神宗雖然似乎不及他的先祖文治武功，但卻一點使他的先祖望塵莫及。他在萬曆十年，即公元1582年的三月，就曾效仿他的祖父明世宗的做法，在民間大選嬪妃，一天就娶了“九嬪”，也就是一連娶了九個媳婦。這鄭貴妃就是這“九嬪”之一。
當時主持後宮的王皇后容貌平常，又秉持着傳統的“婦德”，明神宗對她不感興趣，卻對聰慧機敏、風情萬種的鄭氏十分寵愛，平時一般都在她宮中留宿，後宮妃嬪無一人能及。萬曆十四年，即公元1586年，鄭氏生下了皇三子朱常洵，明神宗馬上當即冊封她為僅次於皇后的皇貴妃。但這一晉封卻引起了宮廷內外的紛紛議論。原來，明神宗在大婚之前，曾有一次到母親李太后的宮中請安，忽然一時興起，看上了太后身邊一個王姓宮女，就和她鳳倒鸞顛，春風一度。當時，明神宗還是少年天子，不敢讓母后知道，他大婚時候的所納的“九嬪”中也沒有這位王姓宮女。但是，這位王姓宮女不久便懷孕了，當李太后嚮明神宗詢問這件事情的時候，他還咬死口不肯承認，後來李太后命人拿出紀錄皇帝行蹤的“起居注”，一對日期，明神宗才沒話可説。然而，李太后卻沒有生氣，倒是覺得自己馬上就要抱上孫子了，十分高興。於是晉封王姓宮女為恭妃。後來，她就給明神宗生下了皇長子朱常洛。
雖然如此，但明神宗卻並不喜歡這個王恭妃，那次“臨幸”她不過是一時衝動罷了。等到有了心愛的“九嬪”之一鄭氏，就更是把他們母子拋到一邊了。而當鄭氏也給他生了一個兒子，他便立刻封她為貴妃，而早就生了兒子的王恭妃，卻沒有這種待遇。於是在朝野上下看來，這就是明神宗打算廢長立幼的標誌了。其實，不論是皇長子朱常洛，還是皇三子朱常洵，此時都還不過是小孩子，也分不出什麼誰有出息、誰沒有出息。或許在明神宗看來，到底要立誰不立誰都是自己的家務事，當然是由自己説得算。但那些大臣們可不那麼想，有明一代的大臣們深受理學影響，對於維護禮制有着無比的熱情。當年就和明神宗的祖父世宗皇帝因為要不要管親爹叫爹的問題就大鬧一場，氣得世宗皇帝在午門打了一百多個大臣的屁股，成為震驚一時的“大禮議”事件。是不是管親爹叫爹不過是個稱呼問題，尚且掀起了這般軒然大波。關係到今後誰是下一任皇帝這樣的“國本”問題，就自然更加引起了大臣們的嚴重關注，於是，當年二月，户科給事中姜應麟首先上奏，主張“冊立元嗣為東宮，以定天下之本”。
這自然是違背了明神宗的心意，於是這位官員馬上被貶到遙遠的州縣。但是，一個人倒下去了，還有千萬個人跟上來。一時間，主張立皇長子朱常洛為太子的奏章雪片一般的飛到了御前，弄得明神宗暈頭轉向，心煩不已。一氣之下，恨不得像他祖父學習，把這幫不知死活的傢伙也送到午門去打屁股。但是，明神宗卻比他的祖父多少有些涵養，覺得這麼亂打一氣總歸不大像是“聖明天子”所為，於是，他就想出了一個“拖為上”的妙計。明神宗先是勸大臣們不要着急，皇后還很年輕嘛，萬一她將來生下一個兒子，不就是理所當然的太子，何必急着現在就立王恭妃的兒子。但是，明神宗自從寵愛了鄭貴妃，就再也不肯到皇后那裏去，皇后這兒子又從何生起？羣臣們自然是心知肚明，不肯上當，仍然要求明神宗有一個明確的説法。
無奈之下，明神宗只好使出了第二招，即於萬曆二十一年，即1593年，準備把皇長子朱常洛、皇三子朱常洵和皇五子朱常浩一併封王，藉口等他們長大些再擇其善者立為太子，以此來搪塞朝臣悠悠之口。結果羣臣大譁，明神宗不得不收回前命。後來這件事情一直爭論不已，其間又出現了不少“妖書”，影射宮廷嫡庶之爭，弄得天下人心混亂。結果，李太后不得不出來干預。她問明神宗道：“為何遲遲不立常洛為太子？”明神宗慌不擇言説：“他不過是個宮女的兒子罷了。”李太后本是明穆宗的宮女，因為生了明神宗才被晉封為貴妃，後來兒子即位又成為皇太后的，現在聽到皇帝兒子説出這種話來，不由得勃然大怒道：“你也是宮女的兒子！”嚇得明神宗趕緊叩首請罪。得到了李太后的支持，又加上羣臣的壓力，明神宗只好在萬曆二十九年，即公元1602年十月，無可奈何地立長子朱常洛才為皇太子。至此，“國本之爭”告一段落，朝野上下才算安頓下來。羣臣雖然取得了勝利，但明神宗心裏卻憋了一口氣。於是他產生了報復心理：你們既然不讓我立喜歡的兒子做太子，那我就“不郊、不廟、不朝、不見、不批、不講”，乾脆“罷工”。
在這方面，明神宗敢想敢幹，想到做到，不讓其先輩。他先是不肯上朝，又不肯“召對”大臣，於是慢慢地就連內閣的大學士們也很少見到他的面了；後來更是發展到不批奏章，臣下們的奏章一概“留中”不發。明神宗心裏明白，對於那些他不喜歡的奏摺，只要一加以貶斥，馬上就會給朝臣們找來更多的上奏理由，又使他們得到了“訕君買直”的機會。現在乾脆給他一個不理，讓這幫“忠君愛國”的臣子們面對皇帝的影子作戰。至於他自己，就躲到深宮裏與他心愛的鄭貴妃風花雪月去了。明神宗沉迷酒色，不但迷戀鄭貴妃，而且竟然還玩起同性戀的勾當，就是玩弄女色的同時，還玩弄小太監。當時宮中有十個長得很像定陵出土的刺繡百子女夾衣秀的太監，就是專門“給事御前，或承恩與上同卧起”，號稱“十俊”。所以，雒於仁的奏章中有“幸十俊以開騙門”的批評。這一點，明神宗與他的祖上明武宗有一點相像。至於貪財一事，明神宗在明代諸帝中可謂最有名了。他在親政以後，查抄了當朝重臣馮保、張居正的家產，還讓太監張誠全部搬入宮中，歸自己支配。為了掠奪錢財，他派出礦監、税監，前往各地四處蒐括民脂民膏。
由於酒色的過度，使明神宗的身體極為虛弱。還在萬曆十四年，即1586年，年僅二十四歲的明神宗就傳諭內閣，説自己“一時頭昏眼黑，力乏不興”。禮部主事盧洪春為此特地上疏，指出“肝虛則頭暈目眩，腎虛則腰痛精泄”。萬曆十八年，即公元1590年正月初一，明神宗自稱“腰痛腳軟，行立不便”。萬曆三十年，即公元1602年，明神宗曾因為病情加劇，宣召首輔沈一貫入閣囑託後事。可見，此時明神宗的身體狀況實是每況愈下。因此，明神宗親政期間，幾乎很少上朝。他處理政事的主要方法是通過諭旨的形式向下面傳遞。萬曆年間開展的平定哱\拜叛亂、援朝戰爭、平定楊應龍叛變等三大征伐的軍事行動，都是通過諭旨的形式，而不是大臣們所希望的“召對”形式。在三大征伐戰事結束之後，明神宗對於大臣們的奏章的批覆，似乎更不感興趣了。所以，明神宗荒廢朝政的情形，有着前後兩個階段：前一階段是不願意上朝聽政；後一階段是連大臣們的奏章也不批覆，直接“留中”不發。
按照明朝的制度，皇帝是朝政大事的惟一決策者。一旦皇帝不願處置但又不輕易授權於太監或大臣，整個朝廷的運轉就可能陷於停頓。因此，明神宗為了討好寵妃而採取的這種不負責任的“罷工”，無疑給大明王朝帶來了致命的後果。據有關史料記載，到萬曆三十年，即公元1602年，定製官員空缺的現象已然非常嚴重。這一年，南、北兩京共缺尚書三名、侍郎十名；各地缺巡撫三名，布政使、按察使等官六十六名、知府二十五名。按正常的編制，南、北二京六部應當有尚書十二名，侍郎二十四名，這時總共缺了近三分之一。到萬曆三十四年，即公元1606年，朝廷中央九卿要員中空缺一半，有的衙署竟然一個人也沒有。到了萬曆四十年，即公元1612年，內閣僅剩下了葉向高一個人，六部九卿僅趙煥一人，都察院已經連續八年沒有正官。
而地方的行政管理，有時必須由一個縣的知縣兼任鄰縣的知縣。從這樣的情形，可以想見萬曆後期朝政運作的效率。神宗萎靡委於上，百官黨爭於下，這就是萬曆朝後期的官場大勢。官僚隊伍中黨派林立，門户之爭日盛一日，互相傾軋。東林黨、宣黨、昆黨、齊黨、浙黨，名目眾多。大明王朝幾乎癱瘓，已是到了崩潰的邊緣。因此《明史》在明神宗的蓋棺定論時説：“論者謂：明之亡，實亡於神宗。”
