1854年12月，翼王石達開奉楊秀清之命前往安慶督師，隨着戰局逆轉，石達開很快便移師湖口，準備阻止湘軍繼續東下。此時，曾國藩趁着“湘潭大捷”之餘威，一路從湖南殺向湖北，連克武昌、田家鎮、半壁山，兵鋒直抵九江城下，並揚言要在過年之前攻克南京，活捉天王洪秀全。可惜，在九江、湖口、梅家洲三處，曾國藩被年僅24歲的石達開擊敗，水陸兩軍一敗塗地，自己也差點成為俘虜。“九江湖口大捷”是石達開的成名戰，從此，他在軍中地位一路飆升，再加上後來取得“樟樹大捷”，翼王簡直就是軍民心目中的英雄。
不過，脱離洪家王朝之後，石達開便再也沒有取得像樣勝利，隨便一小地主武裝集團都能追着他到處打，搞得十分狼狽，很沒面子。1859年7月，石達開率30萬大軍在寶慶城下被還是小秘書的左宗棠擊敗，狼狽逃回廣西老家避難。此戰，是翼王恥辱之戰、折翼之戰，他在軍民心中僅存的威望蕩然無存，部下紛紛離他而去，石達開敗亡之命運已註定。
1856年9月，“天京事變”爆發，楊秀清、韋昌輝、秦日綱、陳承瑢等均死於非命，置身事外的石達開眾望所歸，在軍民擁戴下回京輔政，“合朝同舉提理政事”。但是，經過“天京事變”之後，洪秀全對異姓諸侯王已不再信任，於是加封洪仁發、洪仁達這兩位草包兄長為安王、福王，牽制石達開。為此，石達開忿忿不平，直接離開天京，在安慶大本營號召舊部前來歸順，很快便聚集十餘萬人。單幹之後，石達開進兵江西救援吉安，但由於缺少水師而無法順利渡過贛江，救援行動失敗。1858年春，石達開拒絕林啓榮救援九江之苦苦哀求，率幾十萬大軍進攻浙江，但卻受阻於衢州城下，兵力損失慘重。不久，石達開轉戰福建，又是一敗塗地，將楊輔清打下的成果揮霍殆盡。1858年秋，石達開只好進軍江西，趁着清軍主力北調之機，橫掃贛南，好不威風。
江西並非久留之地，更不是稱王稱霸之理想選擇，石達開志存高遠，必定不甘心在這裏毫無目標的混子日。為此，他醖釀一個龐大計劃，即是“下趨鄂省，以取上游之勢”，從湖南進入湖北，而後佔據長江上游，威脅湘軍大後方。如若在上游站穩腳跟，向西進攻可以奪取四川盆地，創建川蜀根據地，進而圖謀關中，窺伺中原；向東順江而下，攻向安徽，可以配合陳玉成夾擊湘軍。為實現該戰略目標，石達開在江西南安使用“空城計”擊敗並擺脱湘軍蕭啓江部4000人追擊，並於1859年2月三路攻入湖南。其中，賴裕新率騎兵先行，向湘南方向進攻，打永州、郴州、桂陽等府縣，以吸引劉長佑部追擊，為石達開順利合圍寶慶立下汗馬功勞。在石達開的精密策劃與調度下，太平軍進入湖南時，除永州城下受挫外，幾乎是連戰連勝，打得湘軍措不及手，很是被動。
1859年5月底，石達開、傅忠信、賴裕新從東、西、南三面合圍寶慶，其中石達開親領大軍屯駐城南，一場決定晚清軍政局勢的大戰拉開序幕。湖南是湘軍老巢，兵力補充，糧草供給，餉銀髮放，無不來自於此。若是寶慶被石達開拿下，湖南各地天地會武裝勢必紛紛起來響應太平軍，湘省將再也無寧日；湘軍也因後方被佔領而無心作戰，兵潰之日即將到來。所以，對於石達開大軍進入湖南，胡林翼、左宗棠、駱秉章等人相當重視，也認真做好此次大戰之充分準備。不過，石達開速度太快，又屢次釋放出假信號，小秘書左宗棠在衡州決戰之計劃落空，寶慶城危在旦夕。但是，石達開犯下一個致命錯誤，即是沒有指揮太平軍主力強行攻城，而是搞“長期圍困”，這在沒有後勤補給基地之情況下，無疑於找死。此外，石達開之做法，給了慌亂中之駱秉章、左宗棠從容佈置軍務時間，勝敗形勢就此逆轉。
1859年6月，石達開親自指揮大軍分十路攻擊寶慶，清軍將領周世寬一觸即潰，按察使趙煥聯雖奮力衝殺，但於大局無補。此戰之後，石達開派兵搶佔北面、東北面陣地，徹底完成對寶慶城之合圍，城內外通信、餉道完全斷絕。很遺憾，石達開這時並沒有全力攻擊城池，而是繼續實行圍困之計，將大好戰機白白浪費，以致後患無窮。6月底，劉長佑率9000人馬從新寧趕到寶慶城東50餘里，這是一支強悍之湘軍（本部前身為江忠源楚勇，戰鬥力超強）。石達開則派兵偷襲新寧，但此計劃被劉長佑識破，劉長佑只派小部分兵力回援並設伏擊敗太平軍，主力則繼續向寶慶移動。石達開見“調虎離山”之計不成，命傅忠信等大將直接攻擊劉長佑大軍，雙方互有勝敗。不過，石達開偷襲洪橋成功，劉長佑救援不及，在戰術上處於被動，但也力撐危局。
穩住劉長佑大軍後，石達開本應直接強力攻城，卻繼續與劉長佑打消耗戰，寶慶只是被圍困卻未受攻擊，此乃大錯特錯。1859年7月，湘軍另一支生力軍李續宜部9000兵馬趕到，左宗棠萬分高興，石達開卻迎來厄運。限於石達開部攻勢凌厲，西、南、東均重兵屯駐，若從這三處突破無異於找死。為此，李續宜和劉長佑決定進攻太平軍防守薄弱的東北方向，以此來打開被動局面。7月底，李續宜率大軍渡過資水，突然對城東北太平軍營壘發起進攻，但石達開卻未曾發現，而是繼續攻擊高家橋、半邊街。由於湘軍突然來襲，以新兵為主的太平軍立即發生混亂，7座營盤、36處關卡全部被摧毀。緊接着，李續宜、劉長佑等率軍橫掃資水西岸太平軍，連戰連捷，太平軍西線陣地也被突破。此時，石達開只剩下東、南兩處陣地，寶慶合圍之局面已被打破。
既然合圍宣告失敗，石達開應立即組織大軍撤退，保存主力，但卻繼續在條件不利於自己之情況下與李續宜、劉長佑等浪戰，最終輸得一塌糊塗，被迫逃回廣西老家避難。此戰，石達開不但進軍四川之計劃破產，而且威望瞬間降到谷底，部下多有叛離。1860年初，朱衣點、彭大順、童容海等率20萬大軍脱離石達開北上天京，在江西境內歸入李秀成麾下。小秘書（湖南巡撫駱秉章幕僚）左宗棠是此次戰役的實際策劃者，從此他名揚天下，無人不知。