▲共聚焦顯微鏡拍攝到的小鼠ZIv內的PV陽性神經元表達GCaMP6s情況
疼痛難忍。小老鼠傑瑞抬起腳，狂舔自己的腳爪。當科研人員在它腦內的特定區域注射大麻類藥物後，疼痛彷彿減輕了——
浙江大學醫學院李曉明教授研究團隊在中樞神經系統中發現了一條新穎的神經環路，當身體受到疼痛樣的傷害性刺激時，來自神經末梢的“報警”信號通過未定帶-丘腦神經環路“報告”給大腦皮層：痛！同時，丘腦內特定區域給予大麻類藥物能“阻斷”該環路的痛覺信息上行傳遞過程，進而產生鎮痛效果。
疼痛時，這羣細胞“亮”了
當疼痛發生時，我們的身體經歷了什麼？英國作家弗吉尼亞·伍爾夫曾説：“若要一個患者向醫生描述他的大腦中的疼痛，語言立馬乾癟無力。”而對於科學家來説，理解疼痛的腦機制同樣是一個難題。
如果把痛感的產生過程理解為信息“高速公路”，那麼人類目前已能大致描述其形貌：當機械、化學或者高（低）温等傷害產生時，位於皮膚中的傷害感受器將刺激轉換成電信號，並沿初級感覺神經元的神經纖維傳入脊髓，經初步整合，通過脊髓丘腦束到達丘腦，再上傳至大腦的感覺皮層，最終產生痛覺。
這其中，一個關鍵“路段”的情況最為神秘，人們對其知之甚少：丘腦。這是大腦中重要的感覺傳導中轉站。“丘腦外什麼核團，哪類神經元，通過怎樣的神經環路將疼痛信息傳到丘腦，並最終報告給大腦皮層？”多年來，科學界一直在探尋中樞神經系統的疼痛處理機制。李曉明教授決定帶領團隊對這一“暗箱”展開研究。
在底丘腦的一個葉子形狀的核團——未定帶（Zona incerta, ZI）內，研究人員對一羣小清蛋白（Parvalbumin, PV）陽性的GABA能神經元產生了濃厚興趣，它們集中位於ZI核團的腹側。ZI核團有多種神經元亞型，此前的研究表明這一核團可以和腦內其他核團形成廣泛的突觸聯繫，與癲癇、防禦、進食等行為調節有關，然而ZI在疼痛中的確切作用尚不明確。
第一作者王浩博士設計了多種可誘發小鼠疼痛樣行為的實驗：比如，用一根纖維針或者輻射熱刺激小鼠足底，小鼠會出現迅速抬腳、擺爪或舔爪等疼痛反應。同時，利用在體鈣信號記錄等方法監測小鼠腦內神經元的實時活動。
“我們發現：當小鼠產生疼痛樣行為時，ZIv內的PV陽性神經元正處於活躍狀態，”王浩介紹，“如果通過光遺傳學的方法激活或者抑制PV陽性神經元的活性，小鼠的疼痛閾值則明顯降低或升高。這表明，ZIv內PV陽性神經元參與並可調控疼痛樣行為。”
腦內的痛感“要道”
然而，ZIv內的PV陽性神經元並不是信息到達大腦皮層前的“最後一站”。科學家更為關心的是，它的下游核團在哪裏，它們如何連接，最終如何完成痛覺信息傳遞？利用順向病毒追蹤的方法，研究人員成功找到了有效的下游核團——丘腦後核羣（Posterior complex of the thalamus, Po），它是丘腦內重要的核團之一，參與調節疼痛。
“在此之前，ZI和Po都被報道過與疼痛有關，並能形成環路連接。而我們的研究第一次揭示了相關的神經元亞型，亞區，神經環路，以及關鍵分子在疼痛中的調節機制。”王浩博士説。
▲ZIv-Po神經環路連接示意圖
這裏的“關鍵分子”，指的是大麻素1型受體（Cannabinoid type 1 receptors,CB1Rs）。研究人員發現，ZIv-Po神經環路突觸前大量表達CB1Rs分子。在這條腦內的痛感“要道”上，大麻素1型受體類似一個調控痛感的“開關”。如果在小鼠Po區域局部注射大麻類藥物，可以顯著增加小鼠的疼痛閾值；相反，如果Po區域局部給予CB1Rs拮抗劑，小鼠的痛覺敏感性就顯著提高。
李曉明研究團隊首次描述了大麻素類藥物對未定帶-丘腦神經環路的調控及其在疼痛樣行為中的作用。值得注意的是，這一環路與調控機制具有很強的特異性，這為醫用大麻更安全有效地應用於臨牀提供了積極信息。
▲ZIv-Po神經環路突觸前CB1Rs蛋白表達典型圖
眾所周知，大麻類藥物因為與許多精神方面的副作用相關，比如易成癮，所以被許多國家與地區列為違禁類藥品。“這與大麻素受體在腦內表達豐富有關，”王浩説，“它廣泛分佈於哺乳動物的外周神經系統、脊髓以及腦內。”也就是説，當大麻類藥物通過外周進入身體，它可能同時激活了多種不同的神經通路，一部分產生了鎮痛效果，一部分又誘發了部分精神方面的副作用。
“而在我們的研究中，將大麻類藥物局部給予在Po腦區，隻影響了小鼠疼痛反應，在小鼠情緒方面沒有觀察到明顯變化。”本論文的共同第一作者博士生何超同學説。
大麻類藥物如何“趨利避害”
我們知道，生理條件下疼痛是有益的，它是身體發出的警示信號，提醒我們規避危害。但是，流行病學調查發現，全球大約有20%的成年人被長期性的疼痛困擾，有的嚴重影響了生活質量，同時還會產生諸多負性情緒，並且目前尚無良好的治療藥物和方案。因此，疼痛及慢性痛研究具有重要意義。
早在幾千年前，人類就開始使用大麻干預疼痛、嘔吐、癲癇等，但同時，大麻也因成癮、導致嚴重的精神症狀等被許多國家和地區列為違禁類藥品。科學界則沒有停止探索的腳步，它們渴望進一步瞭解大麻類藥物的作用機理，讓大麻類藥物更好造福人類。李曉明研究團隊在大麻素1型受體方面具有紮實的研究基礎，專注於GABA能神經環路在情感和情感障礙類精神疾病中的作用和機制研究，並且取得了系列原創性研究成果，比如該團隊於2019年1月在Nature Medicine上首次報道了一條參與抑鬱症發病的神經環路，並揭示了大麻素1型受體在抑鬱樣症狀中的重要調節作用。
本研究首次揭示了大麻素1型受體對未定帶-丘腦神經環路的調控及其在疼痛樣行為中的作用。李曉明教授認為，這將有助於揭示疼痛的腦內神經生物學基礎，加深對疼痛的腦內神經環路機制的理解，對大麻類藥物腦靶向治療疼痛提供理論基礎，也為臨牀治療疼痛相關疾病提供理論指導和新思路。
作者：周煒
編輯：王星
責任編輯：唐聞佳
圖文來源：求是風采、環球科學