出品丨虎嗅科技組
作者丨蘇北佛樓蜜
題圖丨視覺中國
“諾獎風向標”向一位華人科學家拋出了橄欖枝。
當地時間2022年9月28日,生物醫學領域的重要獎項拉斯克獎(The Lasker Awards)正式公佈,今年共設立3個獎項:基礎醫學研究獎、臨牀醫學研究獎以及公共服務獎。
拉斯克獎在生命科學、醫學領域享有盛譽,被譽為諾貝爾獎“風向標”。在該獎項的所有獲得者中,有超80人同時也獲得了諾貝爾獎。其中,中國首位科學類諾貝爾獎得主、2015年諾貝爾生理學或醫學獎獲得者屠呦呦,也曾於2011年榮獲拉斯克獎。
今年,斯克臨牀醫學研究獎頒發給了香港中文大學教授——盧煜明,他在母親血液中發現胎兒DNA,從而開發了唐氏綜合徵的無創產前檢測(NIPT)。因為這一舉措,盧煜明也被譽為“無創產檢之父”。
盧煜明與妻子黃小玲
如今,該技術已經在全球90多個國家得到了廣泛應用,每年有超過700萬名孕婦受惠,被認為是世界範圍內應用最廣泛的產前胎兒基因測試。
無創DNA產前檢測,又稱為無創產前DNA檢測、無創胎兒染色體非整倍體檢測等。根據國際權威學術組織美國婦產科醫師學院委員會,無創產前DNA檢測是應用最廣泛的技術名稱。
無創DNA產前檢測技術僅需採取孕婦靜脈血,利用新一代DNA測序技術對母體外周血漿中的遊離DNA片段(包含胎兒遊離DNA)進行測序,並將測序結果進行生物信息分析,可以從中得到胎兒的遺傳信息,從而檢測胎兒是否患三大染色體疾病。
母體血漿中含有胎兒遊離DNA,為該項目提供現實依據。 胎兒染色體異常會帶來母體中DNA含量微量變化,通過深度測序及生物信息可分析檢測到該變化,為項目提供理論依據。
但或許我們無法想到的是,這項技術的挖掘竟始於一場“偶然”。
八年求索
希臘神話中,西西弗斯使計誘騙死神戴上手銬,最終被諸神懲罰,要把大石推上斜坡,但大石到了山頂卻會掉下來,西西弗斯又要再次推石上山。如此日復日、年復年,永無止境。科研之路也是如此,科學家每天在茫茫中探索,時而匍匐前進,時而推倒重來,也許窮一生而徒勞。
2011年以前,如果要在產前檢查胎兒有沒有唐氏綜合症,只能透過入侵性的羊膜穿刺術(俗稱“抽羊水”),直接從胎兒身上取得遺傳物質來檢測,但孕婦會有0.5%至1%的流產風險。就在2011年,盧煜明教授研發的無創唐氏綜合症產前診斷技術(T21)開始臨牀應用,只需抽取孕婦的血液檢驗便可,準媽媽不再有恐懼,可以安心接受檢查。至今T21已獲全球超過九十個國家採用,數以百萬孕婦受惠。
盧煜明早年於牛津大學攻讀醫學博士學位時,已有意研究無創產檢。然而,母親和胎兒各自有血液循環系統,雖然孕婦的血液藴藏胎兒的細胞,但數量極少,要抽取這些細胞檢驗猶如大海撈針。盧教授深信,奧妙就在孕婦血液中,但茫無頭緒。之後八年,盧教授也不得要領。
人類基因圖譜有60億個密碼,盧煜明剛開始並不知道怎麼做。2009年夏的一天,盧教授為了散心,與太太一同走進影院觀看最新上映的3D大片《哈利·波特與混血王子》。當片頭中“Harry”的“H”從屏幕緩緩飄出時,像閃電似的一下子擊中了盧教授。“H”,形似DNA雙螺旋結構,讓他想起一個眾所周知卻一直被忽視的點:孩子的遺傳物質來自雙方父母,因此可以用父母的基因組數據作為藍本,將胎兒的DNA碎片連接起來 。這一剎那的頓悟宛如夏夜驚雷,為胎兒全基因組圖譜的繪製打開了一條全新的途徑。
早在1997年,盧煜明回到香港加入中大,當時有研究指出癌細胞會在血漿釋放其DNA,盧教授得到啓發:“既然小小腫瘤會釋放DNA,那麼,幾磅的胎兒是否會在血漿中釋出DNA?”
2009年這一次,他猜測對了。盧煜明發現母體血漿內有胎兒的DNA,這次發現等同打開了醫學研究的寶庫,各種突破隨之而來。
首先,他發現,只要檢驗孕婦血漿內胎兒基因的21號染色體,運用高頻基因排序技術,就可知道胎兒是否患有唐氏綜合症,準確度達99.7%。
檢測血漿中的DNA,不但可應用於產前檢查,還可用來篩查癌症。近年盧教授運用這種技術篩查鼻咽癌,已見成果。鼻咽癌的癌細胞會在血漿中釋出EB病毒,因此盧教授想到分析血漿中EB病毒DNA,便可確定有沒有患上鼻咽癌。
研究團隊於2013至2016年間,為二萬零一百七十四名沒有任何鼻咽癌徵狀的香港40至60歲男子進行測試,三百零九人在首次檢查及複檢時均呈陽性反應,當中三十四人最終被確診罹患鼻咽癌,陽性預測值達11%,較一般癌症檢測約3%的高。這項研究結果獲得國際權威醫學期刊《新英倫醫學雜誌》選為“2017年度最受矚目研究文章”之一。
驀然回首,科研路艱,盧煜明有八年停滯不前,但他反而為這段空白期感恩:“如果在我做醫學生的時候,就已經在血漿DNA研究中取得成果,我反而不能培養出自己的續航能力。”石頭,終於不再滾下來。在香港中文大學的校報採訪中,盧煜明如此評價這幾年。
神奇的“無創”
無創產檢是通過高通量測序技術檢測孕婦外周血中(需採集10ml孕媽的外周血)胎兒遊離DNA(胎盤脱落細胞所釋放的DNA),進而評估胎兒存在染色體非整倍體異常風險。
相較既往的血清學生化法唐氏篩查來講,這項技術對胎兒21、18、13號染色體三體具有更高的準確性,準確率可以達到在90%-95%以上,所以被稱為最接近診斷水平的篩查方法。
但是由於檢測技術的侷限性,或有很小一部分孕婦的胎盤細胞的染色體與胎兒細胞的並不一致,或是存在胎盤細胞染色體嵌合的情況等等,因此無創DNA也有假陰性和假陽性的可能。
無創產檢的基本原理
NIPT有廣義狹義之分,用於檢測胎兒染色體異常。和傳統產前診斷相比,NIPT具有無創、高準確率、孕周限制小等優勢。
傳統產前診斷多以血清學篩查為主,若檢測出高危,則需進一步通過羊水穿刺等侵入性檢測方法確認,由於血清學對於唐氏綜合徵的檢出率僅70%,羊水穿刺雖然準確度高,但是對孕周限制高,且操作過程中流產率在0.3%左右,與之相比,NIPT通過抽血採樣,適合12周以上孕婦,且檢出率達到 99%以上,可以大大減小孕婦羊水穿刺的可能性,目前已 成為國內外產前診斷的首選方法學。
2012年4月份發表於《新英格蘭雜誌》上的三項研究闡明瞭NIPT篩查的表現和風險。根據貝勒醫學院和香港中文大學的一項研究,NIPT假陽性結果的風險相當可觀,如果孕婦不進行診斷確認,很可能導至不可逆轉的妊娠終止。研究人員説,儘管新檢測有着高的敏感性和特異性,但只能用於篩查,而不能替代確認性的染色體核型分析。
另一項由華盛頓大學團隊領導的研究,深入分析了NIPT可能產生假陽性結果的原因之一,那就是母親基因組中存在拷貝數變異。儘管它有這些缺點,但根據一項大型臨牀研究的結果,NIPT在21三體的檢測上還是優於傳統的孕早期檢測。這項研究由加州大學舊金山分校領導,涉及到16,000名女性。
如今,NIPT已在全球大範圍應用,多國政府明確支持。NIPT技術應用已相對成熟,並在全球大範圍展開應用,其中美國地區主要是Sequenom、Verinata Healtdh(2013年被Illumina收購)、Ariosa Diagnostics和Natera 4家公司提供檢測服務,基本是個人+保險共同承擔的付費模式,歐洲主要是LifeCodexx提供檢測服務,自費為主。
自2015年起,瑞士率先將NIPT費用納入醫保,此後英國、德國、荷蘭等國家紛紛從政策報銷上對NIPT檢測提出鼓勵和支持,NIPT的安全有效性被充分證實。
同時,國內NIPT領先企業紛紛推出“NIPT+”產品。國內NIPT檢測服務主要供應商貝瑞基因和華大基因均已推出“NIPT+”相關產品,基本均包含了常染色體和性染色體非整倍體、以及80+項染色體缺失/重複疾病。
早在2014年之前,基因測序行業處於無監管狀態,2014年2月國家食藥監管總局、國家衞計委聯合叫停基因測序,並於2014年底2015年初開展高通量基因測序技術臨牀應用試點業務,其中 2015年1月15日,衞計委審批通過108家醫療機構開展高通量基因測序產前篩查與診斷臨牀試點。基因篩查技術正式走向正軌。
現在,無創產檢已經成為準媽媽們不會錯過的項目,獎項的背後是無數個受益的家庭和女性。或許,這就是“冰冷”技術背後的温度,它高於獎項,熠熠生輝。