又一項新興技術誕生，紅細胞療法會是下一個mRNA嗎？
西湖醫藥成立於 2019 年，它是西湖大學成立後，第一個自主科技成果產業轉化落地項目。其核心核心技術——紅細胞治療平台，來自於西湖大學生命科學學院高曉飛實驗室。
利用幹細胞工程化改造的紅細胞療法（Red-Cell Therapeutics，RCT）最早由 Rubius Therapeutics（NASDAQ：RUBY）開創，其獨創的 RCT 技術可將供體的造血幹細胞改造成特殊的 "治療性" 紅細胞，並在體外大規模培養，將其作為藥物載體像 "輸血" 一樣將藥物回輸到患者體內，從而實現治療各種疾病的目的。Rubius Therapeutics 在 2013 年由美國頂級醫療 VC Flagship Pioneering 投資建立；2017 年 6 月 Rubius Therapeutics 獲得 1.2 億美元的融資；2018 年 3 月 1 日，Rubius Therapeutics 超額完成 1 億美元的融資，並於同年以 2.77 億美元 IPO 融資額成功上市。
紅細胞療法自此在海外聲名大噪，Rubius Therapeutics 也被 FierceBiotech 評為 2017 年全球生物技術初創公司 "Fierce 15"。
此次西湖生物的順利融資，也代表着技驚四座的紅細胞療法不再是海外專享的技術，屬於中國企業的故事已經開始書寫。
那麼，這項引爆市場的顛覆性技術究竟有何神奇之處？
從 “紅細胞” 到“幹細胞”：紅細胞載藥史
利用載體遞送藥物，可以增加藥物的利用效率，提高療效，降低成本，減少毒副作用。近年來，為解決脂質體、納米顆粒等基於合成材料的藥物載體在生物相容性、半衰期和安全性等方面存在的問題，研究人員將目光開始聚焦到基於天然材料的仿生型藥物遞送系統上來。
研究發現，很多藥物在進入體循環後會與紅細胞（RBCs）發生相互作用，紅細胞在這些藥物的生物分佈和代謝過程中扮演着重要角色。研究人員由此產生了利用紅細胞作為藥物遞送載體的想法，之所以選擇紅細胞作為主要的藥物載體，主要源自其自身的獨特屬性。
首先，紅細胞（RBCs）是人類血液中數量最多的一種血細胞，也是脊椎動物體內通過血液運送氧氣的最主要媒介，同時還具有免疫功能；其次，成熟的紅細胞是無核的，意味着它們沒有 DNA，無法進行自我複製，紅細胞一旦產生後，經過 4 個月就會死亡。
這讓紅細胞與合成藥物載體相比，具有循環週期長、易獲得、比表面積和體積較大、生物相容性高、消除機制安全等特點。1953 年，研究人員首次嘗試利用紅細胞運載化學物質，自 1973 年起，研究人員開始系統研究紅細胞載體藥物。目前已形成了幾個主要的研究方向：1）將分離得到的紅細胞膜包被在載藥納米顆粒外層，構建仿生納米載藥系統；2 ）利用紅細胞製備細胞外囊泡包載藥物；3）利用完整的紅細胞直接負載藥物。
由於前 2 種載藥策略對紅細胞結構和功能完整性破壞較大，而第 3 種載藥策略，可更充分發揮紅細胞的優勢，因此完整的紅細胞載藥一直是最常見方式。
人無完人，該方式仍有問題有待解決。利用完整的紅細胞直接負載藥物可分為內部包封和外部連接兩個細分領域。內部包封方式會影響紅細胞膜完整性和紅細胞變形能力，增加紅細胞的脆弱程度。外部連接方式對紅細胞膜的影響較小，但高密度的偶聯藥物會影響紅細胞與巨噬細胞的相互作用，從而造成紅細胞被提前清除。兩種方式都會導致紅細胞壽命縮短，降低負載藥物的循環時間。
隨着時間推移，幹細胞、基因編輯等技術逐步走向成熟，為紅細胞藥物治療疾病帶來了嶄新的發展土壤。自此，以幹細胞作為來源的工程化紅細胞技術得到了飛速發展。通過在體外對造血幹細胞進行重編程，再配合基因編輯技術將編碼藥物的目的基因導入造血幹細胞，隨後進行培養、分化和成熟，從而可以直接產生負載藥物的紅細胞，上文所述的 Rubius Therapeutics 是這一技術的開創者。
不同技術路徑的紅細胞療法公司
現階段，紅細胞療法相關公司的技術路徑主要圍繞上述兩個方式展開：1）利用完整的紅細胞直接負載藥物（早期技術）；2）以幹細胞作為來源的工程化紅細胞負載藥物（新興技術）。
利用完整的紅細胞直接負載藥物的技術領域起步較早，全球約有 7 家企業的技術發展相對成熟，包括 EryDel、EryTech、Orphan Technologies、Anokion SA、NanoBlood、Arytha Biosciences、Cello、RxMP 等。其中，EryDel、EryTech、Anokion 已有產品處於臨牀試驗階段。
EryDel
EryDel 是一家利用人體成熟紅細胞遞送藥物的意大利醫療診斷公司，其專有平台技術是一種易於使用、快速且自動的程序，可以將大小不一的分子（包括治療酶）封裝在患者的紅細胞中。隨後，這些細胞立即被重新注入患者體內，從而延長了其在血液中的半衰期，降低了免疫原性，具有更好的耐受性和可預測的血管分佈。該公司於 2018 年 4 月 24 日獲得由 Sofinnova Partners 牽頭的 2650 萬歐元融資。
EryDel 的技術平台還允許使用患者自己的紅細胞封裝蛋白質，從而具備治療罕見酶缺乏症的潛力。
目前，EryDex 共有 8 種在研藥物，主要致力於罕見病藥物的開發。包含 EE-TP（線粒體神經胃腸道腦病 - MNGIE）、Ery-PAL（苯丙酮尿症）、Ery-uricase（難治性痛風）、Ery-GAMT（Guanidino 甲基轉移酶（GAMT）缺乏症）等。其中，公司自主開發的 EryDex 已經進入臨牀 III 期，將地塞米松磷酸鈉負載到自體紅細胞中治療共濟失調毛細血管擴張症（AT)。給藥紅細胞在體內 24 小時的平均回收率約為 75%，負載藥物的紅細胞平均壽命約為 86 天。
Erytech
Erytech（FRA: 2E4A）於 2004 年在法國里昂成立，是一家生物製藥上市公司，致力於開發針對罕見形式的癌症和孤兒疾病的創新療法。用其專有的 ERYCAPS 平台利用可逆的低滲和高滲脅迫，將活性藥物封裝在紅細胞內。ERYTECH 已開發出了針對市場上醫療需求未得到滿足的候選產品，例如急性髓系白血病，急性淋巴細胞白血病，胰腺癌和非霍奇金淋巴瘤等疾病。
該公司的主要候選產品為 Eryaspase，由封裝在供體來源的紅細胞內的 L - 天冬醯胺酶組成，主要針對癌細胞改變的天冬醯胺和谷氨醯胺代謝。Eryaspase 處於三線臨牀研究中，用於治療一線胰腺癌、二線胰腺癌、一線三陰性乳腺癌即二線急性淋巴細胞白血病。目前用於治療二線胰腺癌的藥物正處於三期臨牀試驗階段，並已獲得 FDA 快速審批通道。
Anokion SA
Anokion SA 是一家瑞士生物技術公司, 該公司專注於常見和罕見的自身免疫性疾病，包括乳糜瀉，多發性硬化症和 1 型糖尿病。主要技術能夠將特定抗原連接在紅細胞上，使其在全身循環，誘導機體免疫系統識別並接受這一抗原。目前有一款產品已經進入臨牀測試階段。
即使上述早期技術的發展已經處於成熟階段，並已有 1 家公司成功上市，但 7 家公司均無產品正式進入臨牀，側面展現了早期技術的發展步履較為緩慢。
相比於上述技術路徑，以幹細胞作為來源的工程化紅細胞開發還是一項新興技術，隨着 Rubius Therapeutics 於 2014 年成立，利用該技術的公司開始進入市場和資本的視野。目前，擁有這項技術的公司並不多，經過查詢全球大約有 3 家公司可查詢到相關訊息，包括 Rubius Therapeutics、Plasticell Limited、西湖生物等。
Rubius Therapeutics
Rubius Therapeutics 利用骨髓幹細胞和基因編輯技術創造新的紅細胞，目前 Rubius 紅細胞平台技術衍生出三種不同應用：紅細胞內部表達代謝酶，用於罕見病；紅細胞表面表達免疫激活信號或腫瘤殺傷物質，用於腫瘤免疫治療；紅細胞表面表達免疫耐受或中和性物質，用於自身免疫性疾病治療。其第一個產品 RTX-134 用於治療苯丙酮尿症，已於 2019 年啓動了臨牀 I 期研究。此外，官網顯示，Rubius Therapeutics 目前正在針對 RTX-240 的 1/2 期臨牀試驗中招募患有晚期實體瘤的患者，並計劃在 2020 年底之前提交 RTX-321 的 IND。
Plasticell Limited
Plasticell 是利用 CombiCult 組合篩選技術，通過對幹細胞的精確操作和更多的分化細胞類型如紅細胞、免疫細胞等來開發新的治療方法。2017 年，Plasticell 和葛蘭素史克（GSK）公司宣佈合作。即運用 Plasticell 組合幹細胞篩選技術（CombiCult），篩選 GSK 公司提供的不同誘導物的組合體系，優化 iPSCs 到造血幹細胞的定向分化，用於 GSK 後續細胞治療研究。除了針對紅細胞的培養，Plasticell 利用幹細胞培養平台優勢，與多家公司和機構展開過合作，包括，JCR 製藥、UCB Pharma、Laboratoires Pierre Fabre（皮埃爾 · 法布爾實驗室）等。雖然上輪融資時間還停留在 2011 年，但公司並未收到融資情況的影響，發展穩定，造血能力強悍。
Plasticell 已開發出的培養基組合物，可將造血幹細胞體外擴增 500 倍，基於誘導多能幹細胞分化為紅細胞用於貧血症的藥物目前處於早期研發階段，並無產品進入臨牀試驗。
西湖生物
西湖生物創立於 2019 年 1 月，是一家以幹細胞起始的紅細胞療法為平台的生物技術公司，用於治療罕見病、腫瘤、代謝性疾病和自身免疫病。公司技術路線是從外周血幹細胞來源、通過基因編輯技術去構建個性化紅細胞藥物。其開發平台 REDx 是中國首個紅細胞藥物平台，是繼 Rubius 之後的全球第二個紅細胞治療技術平台。目前產品處於臨牀前研究階段。
除了技術層面，上述三家公司中的佼佼者——Rubius Therapeutics 的資本表現也同樣搶眼。Rubius 一度被評為美國獨角獸企業，2018 年 IPO 時擬發行 953 萬股，發行價格為 20-22 美元，實際發行時發行價位 23 美元，IPO 募集到 2.77 億美元，比預期超募了 15%，並出售了約 7700 萬股中的 1,050 萬股流通股。
公司以 18 億美元的初始市值正式登陸納斯達克，這對於產品還處在臨牀前研究階段的生物技術公司來説是一個很高的估值，反映了市場對 Rubius 的看好。2019 年 11 月 15 日，JP Morgan 給予 Rubius 的股票評級為“增持”，如此高的關注度和現階段的 mRNA 技術和 Moderna 十分類似。
新興技術的誕生就像一個“深水炸彈”，激起市場和資本的波浪，那麼紅細胞療法會是下一個 mRNA 嗎？