從去年到今年，在全球範圍內，癌症早篩正迎來前所未有的熱度。
在國內，2020年，累計16家有明確早篩業務的企業完成了共63億元融資；在國外，鉅額收購頻現——Illumina 80億美元收購旗下子公司Grail，Exact Science 21.5億美元收購Thrive。
到諾輝健康上市，這種熱度攀至巔峯。在春節後的第一個交易日，以高發癌症居家早期篩查和檢測服務為主業的諾輝健康登陸港交所，開盤暴漲185%，市值突破300億港元。
然而，在魔幻的資本熱度背後，全球範圍內真正獲批上市的腫瘤早篩產品屈指可數，大多企業仍然處於底層技術開發和前期研發階段，投入和虧損是常態。
即便諾輝健康的結直腸癌產品常衞清已經拿到註冊證，與“7年研發，超過1億美元”的高額成本相比，2020年常衞清的銷售收入僅3757萬元，不過是“杯水車薪”。
這樣一熱一冷的局面，不禁讓人對當前的癌症早篩市場充滿疑問。
接下來，在這篇文章中，我們試圖説清楚這些問題：現階段的癌症早篩究竟因何而熱？與傳統早篩檢查有哪些區別？早篩產品開發的壁壘在什麼地方？哪些癌種的產品在研發上走得最快？從研發到產業化落地，普通人距離用上這些早篩產品還有幾道坎？
腫瘤早篩非新概念，技術更迭帶來新機會去年9月，在南京舉辦的一場創新投資峯會上，世和基因高調宣佈了進軍腫瘤早篩市場的戰略，並基於其自主研發的多組學腫瘤早篩模型MERCURY，啓動了10萬例腫瘤早篩檢測的金陵隊列研究專項。
在此之前，成立於2013年的世和基因專注於腫瘤精準治療領域。“最開始我們主要是做晚期的用藥，但也一直想把檢測往前推，因為腫瘤早期患者治療的獲益要比晚期更大。”世和基因CMO張憲向億歐EqualOcean談及了當時的考慮。
除了需求層面，技術層面是世和基因考慮的另一個維度。張憲指出，此前通過影像學方法、一些癌症標誌物的檢測可實現早篩的目的，“但從技術本身來看的話，影像學檢測可能存在放射性的問題，或者説諸如腸鏡、胃鏡之類的檢測手段是侵入性的”。
在張憲看來，液體活檢是更有前景的方向。他認為，基於非侵入式血液檢測的液體活檢非常便捷，不過由於早中期腫瘤釋放到血液裏的信號非常微弱，對檢測的靈敏度、能否捕捉這樣的信號有非常高的要求，倘若檢測靈敏度能夠比較高、真正能夠預測腫瘤的話，是存在比較大的前景的。
基於這樣的判斷，世和基因開發出MERCURY模型，該模型結合了液體活檢、CNV分析、甲基化分析及世和自主NOAH算法。前期數據驗證結果證明，在肝癌、腸癌和肺癌早篩應用中，MERCURY模型在特異性98%下，檢測敏感性高達80%-95%。
“最終我們累計做了3000多例的前期研發，證實了我們的技術對於區分早期腫瘤跟健康人羣有良好的性能。”張憲具體説道。
不止是世和基因，被稱為“基因檢測第一股”的貝瑞基因也在更早的時候，將其擁有的腫瘤業務相關資產以869.93萬元對價轉讓給子公司福建和瑞基因科技有限公司，和瑞基因由此成立。其業務涵蓋“一早一晚”，“早”即早期的篩查，“晚”則為中晚期的腫瘤用藥基因檢測。
和瑞基因CEO周珺在接受億歐EqualOcean採訪時談及了他對目前整個腫瘤早篩市場的感知。在他看來，目前一二級市場對早篩的關注度確實已經提升到了一個很高的高度，整個產業落地的情況也在穩步推進。
不過他也指出，腫瘤早篩並非一個新概念，部分瘤種基於影像、蛋白等技術的傳統篩查方法早已存在，如肺的低劑量螺旋CT、乳腺的鉬靶、肝的甲胎蛋白檢測（AFP）和超聲。“在追逐熱點的同時要理清這個概念，我們現在所説的腫瘤早篩的大機會到底在哪？”
在周珺看來，這個機會在於以NGS（高通量測序）技術為代表的分子檢測技術運用之後，可以在更大範圍內觀測更復雜的維度，把各類數據和早期信號都獲取下來，做一個更系統和全面的分析，且可以隨着檢測數量的增長，不斷升級與提升性能。
他認為，這次腫瘤早篩技術新浪潮的產品核心形態有三個特徵：以算法為核心、以數據驅動、可自我迭代。
產品註冊必經之路，前瞻性研究拉開差距在開發新一代腫瘤早篩產品的過程中，已有的傳統檢測手段是始終無法迴避開的一座“大山”。
“比現有檢測手段更早觀測到這件事情不能自説自話，我們必須在一個真實的世界裏去看、運用前瞻的方式，能不能證明我們的產品和推廣服務比現有的篩查路徑或者‘金標準’有更優異的表現，而回顧性研究無法得出這樣的結論。”周珺具體説道。
他將癌症早篩的產業化路徑概括為四個階段：底層技術開發-回顧性研究-前瞻性研究-產業化落地。其中，回顧性研究是指在已知患病的樣本或人羣中進行技術驗證，而前瞻性研究則是在真實世界中對不確定患病人羣進行篩查診斷。
周珺向億歐EqualOcean指出，只通過一些回顧性的研究無法觀測到真實世界的情況，同時回顧性研究會帶來一些偏差，因此前瞻性研究成了不可替代的部分。“往三四年前，對此認同的還不多，但現在可以看到，基本頭部的團隊都認同了這説法。”
不過，由於需要觀測到足夠多數量的陽性結果樣本，前瞻性研究往往需要保證足夠大的入組人數，而隨着試驗人羣的增加，多中心的試驗成為必需，研究的組織難度隨之提升。加上至少需要3年的隨訪，上億元的資金投入，是否有能力開展前瞻性研究是佈局腫瘤早篩領域企業間競爭最重要的差異化因素。
更重要的是，前瞻性、大規模臨牀研究還是癌症早篩產品獲得註冊證的必經之路。
此前在“常衞清”的上市發佈會上，諾輝健康CEO朱葉青回憶產品研發過程時説道，在臨牀試驗之初，他們曾反覆問藥監局一個問題——中國到底能不能審批一張癌症早篩的註冊證。藥監局的回覆是：“我們從來沒説不能有這張證，但問題是你是否願意做大規模前瞻性的多中心臨牀試驗。”
為此，諾輝健康歷經7年研發，投入超過1億美元，臨牀試驗前瞻性入組 4245 例受試者，完成了中國首個前瞻性、大規模、多中心癌症早篩註冊臨牀試驗“Clear-C”， 最終拿下了國內首個具有癌症早篩產品意義的註冊證。
和瑞基因也早在2018年就啓動了PreCar肝癌早篩項目，該項目是國內首次、且唯一一個基於NGS技術開展的超大規模肝癌早篩前瞻性隊列研究項目，也是目前全球最大、進展最快的肝癌前瞻性隊列研究。和瑞基因對此的總投資已超過億元。
也正是基於這項研究，去年8月，和瑞基因發佈了肝癌早篩產品“萊思寧”。該產品不僅可以較傳統金標準提前6-12個月區分肝硬化和肝癌人羣微弱的分子生物學差異，還可監控肝癌復發，為患者提供精準的術後動態監測，有效延長生存期。
除了諾輝健康與和瑞基因，去年11月，康立明生物也宣佈啓動“中國體檢人羣結直腸癌早期篩查項目——SDC2基因甲基化技術篩查結直腸癌應用多中心研究”。
幾天前，泛生子則更新了肝癌早篩前瞻性隊列研究的最新數據，基於對1615名乙肝表面抗原陽性患者的隨訪，其產品HCCscreen（TM）實現了88%的靈敏度和93%的特異性。泛生子稱，將在第二季度啓動肝癌早篩產品的註冊臨牀試驗。
研發結果符合預期，腸癌和肝癌產品引領市場從目前開展的前瞻性研究來看，多數研究集中在腸癌和肝癌兩大癌種上，有明確產品發佈的也多是這兩大癌種。
周珺向億歐EqualOcean指出，瘤種的選取跟瘤種本身的生理特性、生物學基礎，以及企業選擇的技術路線是相關的，目前能看到的結直腸癌和肝癌的進展，他們所用的技術路線，以及瘤種的生理特點均存在較大的區別。
對於結直腸癌，目前對其生物學原理、發病機制的理解和研究較為透徹。同時由於其病程非常長，從早期的息肉到腺瘤進而發展至惡性腫瘤需要十年以上時間，只要在過程中對發現的一些跡象做干預，後期預後效果就比較好。
目前在臨牀上，結直腸癌篩查主要依賴大便隱血檢測（FIT）和結直腸鏡檢查兩種手段，但各有缺陷。
普及度高的大便隱血檢測雖然操作方便，無創、非侵入且價格便宜，但靈敏度有限，只有60%左右；而結直腸鏡檢查雖是診斷的“金標準”，準確率高，但由於其具有侵入性創傷，且需要複雜嚴格的“清腸”準備，患者依從性相對較低，不少人聽到“腸鏡”就望而卻步。
因此，在結直腸鏡檢查和大便隱血檢測之外，迫切需要一項兼具非侵入性、靈敏度高的檢測手段來作為支持和補充。
早在2014年8月，FDA就批准了美國早篩企業Exact Sciences推出的非侵入型、大便DNA結直腸癌篩查試劑盒Cologuard，該試劑盒通過分析糞便DNA和血液生物標誌物來篩查結直腸癌，被證明能夠在平均風險羣體中發現92%的癌症和69%的晚期癌前息肉。
在國內，基於結直腸癌血液樣本的博爾誠“思博定”早已於2015年獲批上市，基於糞便樣本的康立明“長安心”和晉百慧“睿腸太”於2018年獲批上市，同樣基於糞便DNA檢測的諾輝健康“常衞清”則在去年11月拿下了註冊證。
對於肝癌，周珺介紹，在中國肝癌的疾病臨牀轉化路徑非常清晰，80%以上都是從病毒感染到肝硬化最終發展至肝癌，且針對肝癌的藥物治療多年未有特別大的突破，早期手術一直是最有效的治療方案。因此，臨牀對於肝癌的早期篩查和干預存在迫切的需求。
目前，AFP聯合B超檢測是肝癌臨牀篩查的推薦方案，但這種篩查方法對早期肝癌的診斷靈敏度不足，且病人的依從性也較差。根據國家癌症中心披露的數據，目前國內的肝癌早診率僅23%，近80%的患者就醫確診時已是中晚期。
臨牀上也迫切需要開發一種針對肝癌的，適用於廣泛人羣的無創、有效、經濟、 實用的篩查手段。
“結直腸癌選取檢測的樣本多為糞便，是因為腫瘤生長方向和腫瘤DNA釋放的方向，通常是脱落到腸道里頭；而肝臟血液供應比較豐富，和人體的血液循環系統有密切的關係，適合採用外周血檢測的方式，去捕捉肝癌早期在外周血裏釋放的微小腫瘤信號。”周珺指出。
因此，不同於基於PCR檢測技術的糞便腸癌早篩產品，肝癌早篩產品以濃度較低的循環腫瘤DNA（ctDNA ）為檢測對象，多采用NGS 技術。目前全球尚無肝癌早篩產品獲批，和瑞基因和泛生子均在開展前瞻性研究，作為申報體外檢測產品（IVD）產品的數據支持。
周珺強調：“倒推到三四年之前來看，中國癌症早篩領域研究更多還是基於一些海外團隊的研究情況，做初步借鑑並摸索自己的方向。肝癌和結直腸癌經過這幾年的研究，在臨牀上交出了最符合預期的數據，因此未來一段時間還會持續受到市場的關注。”
從LDT到IVD，從院內到院外由於沒有正式拿到產品註冊證，和瑞基因去年發佈的產品萊思寧主要通過LDT模式，也就是實驗室檢測服務（Laboratory Developed Test）銷售，首批落地範圍涵蓋國內數十家三甲醫院及臨牀機構。
LDT這一模式多應用於基因檢測企業開展腫瘤伴隨診斷及早篩，通過院內取樣、院外檢測，企業實現收費和盈利。該模式此前在合規性上曾頗受質疑，不過近期發佈的《醫療器械監督管理條例》被認為監管已對LDT逐步放開。
LDT模式最大的問題可能還在於，單家醫院的覆蓋範圍極其有限——這也註定了其服務模式沒有規模效應，要想做大規模，只有覆蓋更多的醫院。
相比LDT，持證銷售是更兼具合規和規模效應的銷售模式。一旦產品獲得藥監局批准，就可以從第三方外檢模式走向IVD模式，獲批試劑盒可進入醫院採購名單，成為醫院常規檢測項目。
周珺指出，就IVD檢測試劑盒的申報，監管部門與和瑞基因保持持續的溝通。和瑞基因會同時推進這兩個產業落地的路徑，一方面基於LDT的模式擴大覆蓋與推廣，一方面通過重大專項加快IVD申報進程。
諾輝健康的常衞清也是如此。直到2020年11月底，常衞清才獲得NMPA創新三類醫療器械批准。在此之前，常衞清主要是作為LTD服務面向體檢中心進行推廣；獲批後，常衞清才作為IVD產品在醫院和醫療機構進行銷售。
除了上述的產業化路徑，對於具體的銷售和推廣渠道，周珺將其總結為CBG，即Clinic、Business、Government，分別對應跟臨牀、商業機構、政府部門的對接。
在他看來，就這三大渠道方向而言，臨牀的價值是最高的。
“這跟中國整個臨牀環境相關。腫瘤的早期篩查診斷問題是最嚴肅的臨牀問題之一，按照中國現有的臨牀生態，患者或者高危人羣最終需要找三甲醫院醫生尋求臨牀的干預，這也就決定了我們的產品必須先獲得臨牀的認可與背書，才能在更大範圍內加快進行推廣”。
諾輝健康則從一開始瞄準的就是C端市場，希望能夠實現任何“居家篩查”。在他們的構想中，其產品未來在任何渠道都能買到，並且所有設計都是圍繞居家取樣展開的，通過物流把樣本送到中心實驗室檢測。
這就如同現在的一些基因檢測消費，普通人線上下單，收到試劑盒後自行採樣唾液，再郵寄回特定實驗室，便能坐在家中查收結果了。
朱葉青的發言也證實了這一點。他曾在多個公開場合強調，早篩產品的應用場景一定是在醫院外，但諾輝健康要找到一個臨牀路徑，使產品具備更加明確的臨牀意義，才能讓更多專業醫生為產品背書，這也是諾輝健康從醫院端轉向普通消費者的關鍵。
對於院內還是院外這個問題，某一線投資機構的合夥人廖鈺（化名）指出，兩大渠道鋪設的最大區別就在於院內的時間成本更高。“在院內賣，首先要讓它形成收費項目，而這在醫院的門診就比較難，頂多可能只是進入三甲醫院的體檢中心，但鑑於醫院體檢中心客户多為企業的員工體檢，幾百的客單價註定了癌症篩查很難被列為常規選項。”
“而走商業體檢機構，相對來説會更容易進入一點，但是對於企業來説，這種銷售渠道費用會更高。”她具體分析了兩種渠道路徑的優劣。
眼下，另一個更有意思的銷售方式是，嫁接大藥企的營銷網絡。例如，泛生子攜手正大天晴開拓肝癌早篩市場，諾輝健康與阿斯利康在中國大陸地區公立醫院及藥店和互聯網醫院推廣常衞清。
在廖鈺看來，在這中間如果沒有一個付費方做銜接，這類合作很可能只是淪為掛在紙面上的所謂戰略合作。“藥企主要為了賣藥，他們願不願意做早期篩查？除非中間有個保險公司作為支付方銜接來做控費，在早期篩查和日常干預都已介入的情況下，最終用户還是得了這個病，這個時候保險去做賠付、藥企針對性用藥。”
價格也是敏感因素，降得下來嗎？實際上，不管通過哪種途徑進行推廣，價格都是不可能繞開的因素。
目前，由於早篩產品單次檢測價格較高，加上需要消費者反覆購買，一定程度上壓制了癌症早篩的需求。
以結直腸癌早篩產品為例，和美國相比我國相關產品費用仍然較高，約為1000-2000 元，長安心、常衞清分別定價1288元、1996元。相比之下，我國普通腸鏡價格為600元左右，無痛腸鏡為1000元左右。
而基於NGS技術開發的肝癌早篩產品，由於檢測成本更高，市場定價也普遍更高。目前市面上主流的肝癌早篩產品終端定價約在3500元左右，遠高於傳統檢測手段的費用。
“在國內，價格敏感性其實還是挺明顯的，國家醫保暫時還沒覆蓋到腫瘤早篩這一領域，目前的價格收費還是一個亂象。”廖鈺指出。
試想這樣一個場景，面對一個將近2000元的腸癌篩查產品，和600-1000元的“金標準”腸鏡，普通消費者會如何選擇？大概率是後者。而最後醫院的選擇，則必然會取決於前期消費者的選擇。
廖鈺認為，一些中高端人羣以及高端體檢中心、診療門診，可能能夠接受前者的價格，但對於基層醫院甚至三甲醫院而言，市場化路徑還比較艱難。
實際上，不少癌症早篩企業已經意識到這個問題。
鵾遠基因同樣聚焦結直腸癌早篩產品的開發，其CEO張江立此前在接受億歐EqualOcean採訪時，談及早篩產品開發的挑戰之一是成本的控制。他認為：“只有物美價廉的早篩檢測，才能真正普及到基層、惠及每個羣眾，這個問題在中國尤其突出。”
他還在公開採訪中強調，鵾遠基因所選擇的研發和市場路線，是希望開發出性價比最高的癌症早篩產品。“我們既不盲目追求高成本下的性能最優，又不為了控制成本而盲目犧牲性能，希望能夠同時開發頂尖的多癌篩查產品，和百元級的單癌篩查產品。這樣普通老百姓也負擔得起，從衞生經濟學角度看國家醫保也有可能買單。”
在廖鈺看來，諸如康立明、諾輝健康等企業敢於在早期定價，主要是因為他們的產品賣得早。這就如同創新藥一般，第一批出來的產品定價定得很高，後面的產品價格都逐漸往下滑。
也就是説，當針對同一癌種的產品越來越多，乃至於現象級低價產品的出現，腫瘤早篩的價格也勢必隨之降低，同樣的情況在創新藥和消費級基因檢測產品上已經輪番上演。
到了這個時候，企業在商業競爭的差異點又在什麼地方呢？“這個時候，就該看企業的銷售費用和渠道鋪設費用，以及產品的研發成本和生產成本控制了。”廖鈺説。