“在不久的將來，人們再談起‘材料'兩個字的時候，聯想到的將不只是冷冰冰的金屬或輕飄飄的塑料，而是有生命特徵的‘活的'材料！”麻省理工學院（MIT）海歸博士後、現為中國科學院深圳先進技術研究院研究員的鐘超説道。
有了這些材料，可以讓小樹苗在短短几個月時間裏長成一棵參天大樹；可以讓特製的益生細菌進入人體的腸道，有針對性地對抗癌症，治療炎症出血，調節菌羣平衡；還可以在寸草不生的火星上進行人工光合作用，保障移民的生存……
這就是近年來材料合成生物學領域湧現的一個全新方向 —— 活體功能材料，由鍾超參與提出並大力推廣。
圖 | 鍾超
鍾超告訴 DeepTech，其實這一研究方向的很多靈感，來自於自然的生物材料體系。
在自然界中，很多生物材料都是活細胞參與構築的複合材料，一個典型的例子就是人體骨骼，經過生物礦化過程形成多級的複合結構，並具備一系列優異的理化性質和 “活體” 特徵：輕質堅硬，耐久性好，以及能夠自我進化、自我修復、對環境做出響應等。
為了模擬類似骨骼的多級複合生物材料，仿生礦化領域的研究人員過去做了很多工作，但基本都是單純從化學或材料角度出發，以生物分子（蛋白質、多糖）框架作為模板結構引導生物礦化的發生，而很多自然的生物礦化體系的形成都與細胞深度參與密不可分，所以最終制備出的無機材料的性能仍然無法與具備 “活體” 特徵的自然材料相媲美。
此時的材料學亟需引入全新的研究範式，來破解當下的發展瓶頸。出身材料學，又經過海外名校合成生物學滋養的鐘超開創性地將合成生物學與材料科學相結合，通過合成生物學、基因編程的手段來改造生命體，讓生命體特有的 “活體” 特徵與合成材料的特定性能完美結合，從而超越傳統材料製備出可響應外界環境變化、可自癒合，並具備 “智能” 等全新特徵的複合材料。
但是，到底如何利用工程改造的細胞來合成具有 “活體” 特徵的複合礦化材料呢？
關於這一困擾業內多時的難題，鍾超團隊及合作者經過 4 年多的探索，再次搶先給出了新的解決方案 ——他們提出了一種能夠實現可調控仿生礦化的新思路，即利用細菌去感知環境和分泌生物分子的能力，通過對大腸桿菌生物被膜進行工程改造，使用 “兩步法” 即可製備出形狀、厚度、密度和機械性能可調控的活體 —— 礦物質複合材料。據他介紹，這種活體梯度複合材料的製備方式可給未來骨損傷修復提供很好的研究基礎。相關論文以《通過光誘導生物被膜的梯度礦化製備的生物材料》 (Living materials fabricated via gradient mineralization of light-inducible biofilms) 為題，發表在Nature Chemical Biology雜誌上。
圖 | 相關論文（來源：Nature Chemical Biology）
據悉鍾超教授是該論文唯一通訊作者，南京大學曹毅課題組以及上海科技大學於奕課題組參與協作完成。此項研究還得到了國家科技部重點研發計劃合成生物學專項、國家自然科學基金聯合重點基金、上海市科委基礎重點項目合成生物學專項以及中國博士後科學基金等項目的支持。
“兩步法” 製備類人體軟骨的活體複合材料
這項工作中，鍾超團隊主要利用藍光光控誘導的大腸桿菌生物被膜這一平台，改造後的細菌可以感受外界藍光啓動融合蛋白的表達，產生的生物被膜能進一步礦化形成複合材料。由於生物被膜被本身具有粘性，形成的複合材料會黏附到基底上。
因此，研究人員提出一種兩步法制備能形成任意圖案的複合材料：（1）藉助投影儀將繪製的藍色圖案從正上方投影到加了培養液的培養皿底，經培養後可獲得完美復刻投影圖案的生物被膜；（2）將培養液替換成 1.5 倍的模擬體液，經礦化過程後可獲得同樣圖案的複合材料。
值得一提的是，基於羥基磷灰石的良好生物相容性，製備得到的複合材料中 74% 的細菌依然是活性狀態，這對該材料的後續應用具有非常重要的意義。羥基磷灰石為細菌提供了保護性的外殼，存活的細菌保留着感受外界信號並作出應答的能力，可以繼續發揮人為賦予的功能。
圖 | 通過投影不同藍色圖案得到精確的圖案化活體複合材料
除在空間位置上的精準調控，自然界中礦物組織的演變還存在很多其他形式的調控，比如礦化程度的調控，其中一種有趣的現象就是無機物的梯度沉積。比如人的關節軟骨淺層到軟骨下骨礦化程度呈現出明顯的梯度，因此力學性能也呈現特殊的梯度分佈。
為製備出類似的梯度礦物組織，鍾超團隊首先提出了藍光強度與重組蛋白表達量在一定範圍內具有正相關關係的假説，並通過實驗進行了驗證。接着通過設計一個藍光強度呈梯度變化的圖案，經兩步法後成功製備了具有類似人體關節軟骨的密度梯度、力學性能梯度的活體複合材料。
圖 | 光控制備梯度活體複合材料
最後，研究人員結合生物被膜的粘性特徵以及藍光對於空間分佈的準確控制，利用粘性生物被膜固定聚苯乙烯（Polystyrene，縮寫 PS）小球填料實現了定點裂縫填補，再通過礦化作用沉積羥基磷灰石對裂縫進一步填充，從而完成裂縫修復並提高力學強度。
圖 | 應用可光控的複合材料定點修復裂縫
總的來説，該研究提出了一種利用光響應型大腸桿菌生物被膜可控制備活體複合材料的新方法，通過設置不同藍光圖案可以精準控制複合材料的形狀，以及設置梯度藍光強度可以製備梯度密度和梯度機械強度的活體複合材料，為製備具有精細結構、動態響應和環境適應性的活體複合材料提供了新的途徑。
在此平台的基礎上可通過基因改造以滿足不同需求，一方面，可以對細胞進行編程以感應其他環境信號如 pH 值變化和温度變化等；另一方面，可以對細胞進行工程改造以展示其他功能肽段 / 蛋白質，以實現多種礦物質沉積。
對於以上研究，鍾超表示：“這項研究提供了一種利用工程細胞合成活體複合材料的新方法，為合成具有‘活體'特徵的礦化複合材料打開了一扇門，為將來構築更復雜精巧的活體功能材料提供了啓示。例如，我們在這項研究中證明礦化的活體材料能夠填充並修復表面損壞的凹槽缺陷。結合當前合成生物學技術的蓬勃發展，各類基因元件和響應不同環境信號的調控基因環路（時空調控、温度調控、化學或生物分子調控）正在被逐步開發出來，未來我們將充分利用這些工具，來構建環境響應、智能和多用途的活體功能材料。”
利用合成生物學技術推進新材料的發展
鍾超告訴 DeepTech，當前其團隊的主要研究領域是材料合成生物學這一新興領域。而近幾年開展的研究大部分都是圍繞活體功能材料展開。
他們取得的原創性研究成果，得到了國際同行的高度關注和認可，相關評論報道刊登在Science上。在 2019 年，受Nature Chemical Biology編輯的邀請，鍾超為該雜誌撰寫了題為 Spores hit the spot 的評論論文，對麻省理工學院 Christopher Voigt 教授課題組發表的文章進行評述。
那麼材料學出身的鐘超是如何一步一步走到合成生物學與材料科學交叉的 “十字路口”，並提出活體功能材料的研究方向呢？
據鍾超介紹，他本科就讀於天津大學，專業為材料科學，2001 年本科畢業後，他來到北京化工大學攻讀碩士，開始從事高分子材料的研究，後又申請到美國康奈爾大學攻讀博士並於 2009 年畢業。
“正是在博士期間，我學習了生物仿生材料，特別是利用仿生礦化的方法來製備各種有機無機複合材料，這為我日後的工作打下了基礎。” 鍾超表示。
他逐漸認識到，當時這一領域裏的很多研究範式是從化學和材料角度進行仿生，而很多自然的生物礦化體系的形成（例如我們的人體骨骼，由羥基磷灰石、膠原蛋白以及一些其他分子構成的非常精妙的複合材料）和細胞深度調節的礦化作用參與息息相關。
“我當時覺得那樣的研究範式不能解決領域中的諸多難題。” 所以在博士後期間，他特別地選擇加入麻省理工學院合成生物學中心 Timothy K. Lu 教授課題組，在此期間的科研訓練讓他對利用合成生物學技術改造細胞有了更深的興趣。
2014 年 7 月，鍾超回國正式加入上海科技大學物質學院組建生物靈感分子工程實驗室，擔任課題組長；於 2019 年 12 月晉升為學校常聘教授並擔任材料與物理生物中心主任一職。
在上海科技大學，他探索出一個全新的研究領域，也就是合成生物學與材料科學交叉領域。2020 年，他加入中國科學院深圳先進技術研究院合成生物學研究所任研究員，並作為中心主任建立了全世界第一個以材料合成生物學命名的研究中心，重點推進材料合成生物學新興領域的發展。
當前，藴藏着巨大應用潛力的活體功能材料研究已成為材料合成生物學領域的一個熱門研究方向，吸引了包括美國哈佛大學、科羅拉多大學、麻省理工學院、杜克大學，英國帝國理工以及國內一些知名大學和機構的眾多科研團隊投身於這個新興方向的研究。
鍾超表示，從某種程度上講，活體功能材料研究就像是一把鑰匙，將進一步打開材料、生物醫藥、生物修復、能源甚至軍事國防等諸多領域的想象空間：例如，將這種活體材料植入人體腸道，可幫助調節菌羣平衡，進而能針對性地防治出血、炎症與癌症等各種疾病，此外，有了這種材料，未來如果移民外星，人類將能夠迅速搭建一個細胞工廠，進行人工光合作用，把太陽能轉成化學能或者其他高附加值的化學品，從而保障生存。
未來，他將繼續紮根這一領域，並重點推進活體功能材料在生物醫藥、生物修復和生物能源領域的應用。