本文中，谷君對近期癌症免疫療法研究領域的突破性進展進行了一一整理，分享給各位！與各位一起學習！
[1]Cell：逆轉T細胞精疲力竭改進抵抗癌症和病毒感染的免疫療法
doi：10.1016/j.cell.2017.06.007
在一項新的研究中，來自美國聖猶大兒童研究醫院的研究人員發現T細胞如何變得“精疲力竭（exhausted）”，即不能夠攻擊癌細胞或病毒等入侵者。這一發現是重要的，這是因為接受癌症免疫療法治療的病人經常是沒有反應性的或者經歷疾病復發，而且有人已提出這些挑戰可能歸咎於T細胞精疲力竭。在研究病毒感染或腫瘤的臨牀前模型系統中，他們發現一種已在使用的化療藥物能夠逆轉這種精疲力盡。這些發現為開發更加強效的和持久的免疫療法提供一種新的途徑。相關研究結果發表在2017年6月29日的Cell期刊上，論文標題為“De Novo Epigenetic Programs Inhibit PD-1 Blockade-Mediated T Cell Rejuvenation”。論文通信作者為聖猶大兒童研究醫院免疫學家Ben Youngblood博士。
Youngblood團隊報道這些發現解釋了一種被稱作免疫檢查點阻斷（immune checkpoint blockade）的免疫療法為何經常會失效。在這種治療中，病人接受一種藥物治療，移除對他們的T細胞的抑制，從而允許它們殺死病毒感染細胞或腫瘤細胞。這些抵抗腫瘤的T細胞檢測癌細胞表面上的一種蛋白抗原，從而觸發這種攻擊。Youngblood説，在這類免疫療法中，T細胞精疲力竭是成功治療的一個重大的障礙。
[2]Sci Rep：免疫療法組合能夠有效治療小鼠癌症
DOI：10.1038/s41598-017-02503-8
橫紋肌肉瘤是一類由骨骼肌癌變導致的腫瘤，是一類高發於兒童羣體中的軟組織癌症。目前最主流的治療方法包括手術、放射以及化學療法。然而，這些療法具有較高的副作用，對於兒童來説尤其如此。
而最近的一項研究則提出了一種新的療法，能夠利用患者體內的免疫系統進行癌細胞的殺傷。在過去十年來，免疫療法逐漸成為癌症治療的主流治療手段之一，它相比傳統療法副作用更低。在這一新研究中，來自Nationwide兒童醫院的研究者們利用多種免疫療法結合的手段，在小鼠模型中證明了其對橫紋肌肉瘤的治療效果。
除了癌症病毒療法之外，研究者們還阻斷了T細胞表面PD-1的活性，從而解開其對T細胞活性的抑制。
"我們猜測，如果病毒的感染能夠導致更多T細胞的產生，而PD-1的阻斷能夠提到T細胞殺傷腫瘤的能力。兩者的結合能夠達到更佳的效果"。
[3]Cell：利用IFNγ靶向調節性T細胞有望改進腫瘤免疫療法
doi：10.1016/j.cell.2017.05.005
在一項新的研究中，來自美國匹茲堡大學醫學院和匹茲堡大學醫學中心的研究人員發現一種線索可能釋放免疫治療藥物的潛力，從而有望利用這些藥物成功地治療更多的癌症。這些在小鼠體內獲得的發現表明靶向被稱作調節性T細胞（regulatory T cell， Treg細胞）的免疫細胞亞羣可能是治療癌症的有效方法。他們也指出當前的免疫治療藥物發揮作用的一種重要的機制，從而為讓這些藥物變得更加高效提供線索。相關研究結果發表在2017年6月1日的Cell期刊上，論文標題為“Interferon-γ Drives Treg Fragility to Promote Anti-tumor Immunity”。
免疫治療藥物促進免疫系統檢測和殺死癌細胞，並且已被成功地用於治療幾種癌症，但是迄今為止，它們仍然僅能有效地治療10%～30%的患上某些腫瘤類型的病人。這些藥物在更多的病人中沒有效果的確切原因仍然是個謎。
Treg細胞有助維持我們的免疫系統中的一種微妙平衡。論文通信作者、匹茲堡大學醫學院免疫學系副主任Dario Vignali博士説，“它們像調光開關那樣發揮作用，讓光線變得足夠明亮來檢測和清除免疫危險，但是當我們自己的細胞遭受損傷時，不會讓光線變得如此明亮。”
[4]Science子刊封面：免疫療法再立功！有望攻克難治乳腺癌
近日5名腫瘤免疫療法先驅榮獲沃倫·阿爾珀特獎的新聞刷爆了很多人的朋友圈，大家紛紛為耶魯陳列平教授等獲獎的科學家表示祝賀（相關閲讀：祝賀！耶魯陳列平教授榮獲2017沃倫·阿爾珀特獎）。同樣是在昨日，另一則關於腫瘤免疫療法的新聞也引起了許多關注：一支來自澳大利亞的科研團隊通過小鼠模型，發現了用腫瘤免疫療法治療乳腺癌的潛在關鍵。這項重要研究登上了《科學》子刊《Science Translational Medicine》的封面。
乳腺癌是全球女性中最常見的癌症。據統計，在包括美國在內的一些發達國家，隨着壽命的不斷延長，每8名女性中，就會有1名會罹患乳腺癌。由於並非所有的乳腺癌都能在早期得到診斷，許多患者在確診時，疾病往往已經進入了中後期，治療效果不容樂觀。在這些乳腺癌中，有一類叫做“三陰性乳腺癌”的亞型。這些乳腺癌的腫瘤表面缺乏雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）、以及人類表皮生長因子受體（HER2），因此常見的內分泌療法或是抗HER2療法對這類患者無能為力。
[5]Science子刊：免疫療法聯合使用有望治療發生BRCA1突變的乳腺癌
doi：10.1126/scitranslmed.aal4922
免疫療法是一種利用患者自身的免疫系統治療癌症的突破性方法。它的作用機制是增強人體的免疫細胞攻擊腫瘤的能力，並且在治療黑色素瘤和肺癌中引發變革。
在一項新的研究中，來自澳大利亞沃爾特與伊麗莎-霍爾研究所（Walter and Eliza Hall Institute）和彼得-麥卡倫癌症中心（Peter MacCallum Cancer Centre）的研究人員首次證實聯合使用兩種免疫治療藥物能夠有效地治療在發生BRCA1突變的女性患者體內出現的一種被稱作三陰性乳腺癌的侵襲性乳腺癌。這些發現提示着聯合免疫療法的臨牀試驗應當考慮在患有這種乳腺癌的女性患者中開展。相關研究結果發表在2017年6月7日的Science Translational Medicine期刊上，論文標題為“Combined immune checkpoint blockade as a therapeutic strategy for BRCA1-mutated breast cancer”。論文通信作者為沃爾特與伊麗莎-霍爾研究所的Geoffrey Lindeman教授和彼得-麥卡倫癌症中心的Sherene Loi副教授。
[6]Nature：重磅！揭示癌症免疫療法抵抗癌症新機制
doi：10.1038/nature22396
已經證實抗蛋白PD-1和PD-L1抗體通過激活體內的T細胞（一種免疫細胞）來抵抗癌症。如今，在一項新的研究中，來自美國斯坦福大學醫學院的研究人員證實這種療法也以一種完全不同的方式抵抗癌症：促進巨噬細胞（另一種免疫細胞）吞噬和摧毀癌細胞。這些發現可能在改進和擴大這種癌症療法中發揮着重要的意義。這項研究是以小鼠為研究對象的。相關研究結果於2017年5月17日在線發表在Nature期刊上，論文標題為“PD-1 expression by tumour-associated macrophages inhibits phagocytosis and tumour immunity”。論文通信作者為斯坦福大學醫學院病理學系教授Irving Weissman博士。論文第一作者為Weissman實驗室研究生Sydney Gordon。
PD-1是細胞表面上的一種蛋白受體，在保護身體免受過度活躍的免疫系統的破壞中發揮着重要的作用。T細胞學着檢測和破壞受損的或病變的細胞，有時能夠錯誤地攻擊健康細胞，從而產生狼瘡或多發性硬化症等自身免疫疾病。PD-1被稱作“免疫檢查點”，能夠抑制高度活躍的T細胞，因此它們更不可能攻擊健康組織。
[7]Nature：癌症免疫療法靶向實體瘤新突破
DOI：10.1038/nature22311
基於T細胞的免疫療法對於癌症的治療提供了巨大的希望：在針對血液癌症的初期試驗中已經取得了初步成功。然而，對於實體瘤的治療來説目前仍然十分困難。最近發表在《Nature》雜誌上的一項研究指出，IFN-gamma-T細胞分泌的一類信號分子能夠切斷腫瘤組織的血液供應，因而對於實體瘤治療效果具有重要的影響。
免疫系統是機體抵抗疾病的有力武器，因此科學家們一直在尋找方法利用免疫系統攻擊癌症。如今，研究者們找到了合適的方法。舉例來説，通過將T細胞從患者體內分離出來，進行一系列的"訓練"，再導入患者體內，能夠有效地殺傷腫瘤細胞。這一技術在初期臨牀試驗中已經取得了成功，但僅僅侷限於無法形成腫瘤塊的癌症類型，例如血液癌症。
[8]Science子刊：重磅級發現！特殊血管或能增強抗腫瘤免疫療法的效力
DOI：10.1126/scitranslmed.aak9679
近日，來自Flanders生物技術研究所等多個機構的研究人員通過研究表明，抗血管生成療法能夠幫助改善免疫增強療法，而將這兩種療法相結合或能促進特殊血管生長，並且運輸抗癌免疫細胞進入腫瘤發揮抵禦癌症的作用，從而就能夠使得療法變得更加有效同時患者的生存期更長。相關研究刊登於國際雜誌Science Translational Medicine上。
持續性的血管發生和免疫系統的抑制是癌症發生的標誌，越來越多的證據表明，這兩種活動是相關的，抑制腫瘤血管生長的療法通常在臨牀上用來抵禦艾恆，但其僅能有效治療很少一類癌症患者；近來研究者在很多臨牀試驗中利用免疫檢查點調節子抑制劑能夠成功刺激機體免疫系統，比如抵禦程序性細胞死亡蛋白1（PD-1）或其配體的抗體等。然而僅有一小部分接受治療的患者對這些免疫療法產生了反應，這就強調研究人員需要鑑別出能夠增加癌症患者對療法反應率的新型策略。研究者認為，抗PD-1療法能夠致敏並且延長抗血管生成療法的效率，相反，抗血管生成療法也能夠改善PD-L1療法的效率。
[9]Immunity：腫瘤免疫療法新突破
doi：10.1016/j.immuni.2017.03.013
調節性T細胞（Treg）是腫瘤免疫療法中難以克服的屏障。Treg細胞被認為參與了腫瘤細胞的早期增殖與分化進程，在人類的多發性實體瘤疾病中，Treg細胞在腫瘤組織中的大量浸潤使得患者的治療效果往往不佳。小鼠水平的研究表明Treg的缺失也能夠抑制腫瘤的生長，而Treg細胞水平的下降則會提高腫瘤免疫療法的治療效果。到目前為止的大部分研究表明：通過靶向Treg細胞能夠顯著地提高癌症患者的治療效果，尤其是與其它免疫檢查點抑制劑或腫瘤疫苗結合使用能夠取得更好的效果。
無論如何，找到清除多餘Treg細胞的特異性靶點至關重要。目前看來，CD25（IL-2的alpha受體）是一個被用於鑑別Treg細胞的表面分子標記，而且在Treg敲除的相關研究中也被研究了較為深入。然而，雖然CD25主要存在於Treg細胞，但效應T細胞在激活階段也會有短暫的上調。
為了研究CD25靶向的藥物治療能否起到敲除Treg細胞，進而控制腫瘤發生的效果，來自英國倫敦學院大學的Sergio A. Quezada進行了深入研究，相關結果發表在最近一期的《Immunity》雜誌上。
[10]Science：癌症免疫療法新突破！PD-1阻斷療法激活的T細胞還需依賴CD28共刺激
doi：10.1126/science.aaf0683
阻斷PD-1通路的抗癌藥物（也被稱作免疫檢查點抑制劑）如今被美國食品藥品管理局（FDA）批准用來治療黑色素瘤、肺癌和幾種其他的癌症。這些藥物經常被描述為在功障礙的T細胞表面上“鬆開制動器”。
在一項新的研究中，來自美國埃默裏大學醫學院埃默裏疫苗中心和温希普癌症研究所（Winship Cancer Institute）的研究人員證實，即便鬆開強加在PD-1上的制動器，這些腫瘤特異性的T細胞仍然需要“燃料”進行增殖和恢復有效的免疫反應。這種燃料來自基於CD28分子的共刺激（co-stimulation）。相關研究結果於2017年3月9日在線發表在Science期刊上，論文標題為“Rescue of exhausted CD8 T cells by PD-1–targeted therapies is CD28-dependent”。
儘管PD-1靶向藥物取得成功，但是很多病人的腫瘤並不對它們作出反應。這項研究的發現表明存在於T細胞表面上的CD28可能是一種能夠預測PD-1靶向藥物是否有效的臨牀生物標誌物。此外，對CD28的需求提示着共刺激可能在一些病人體內丟失了，這可能有助指導設計組合療法。
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