本文來自微信公眾號：深藍觀 （ID：mic-sh366），作者：鄭潔、秘叢叢，編輯：高翼，原文標題：《恆瑞亡羊補牢》，題圖來自：視覺中國
2021年恆瑞第一次開放研發交流日，開場白裏董事長孫飄揚很冷靜地向各位參會者説道：“恆瑞上市融資拿了4.79億，而多年來分紅一共超過40億，資本市場是怎麼助力的？倒是給了我們很多壓力。”
恆瑞自然是不欠資本市場的，但資本市場並不希望這樣，尤其是在之前股市狂熱的時期。恆瑞經常被投資人吐槽道：“不敢大力融資進行研發，以致於之前靠着20年打拼積累出來的研發統治力不再。前幾年融資環境還不錯，恆瑞這樣有一些過於保守。”
但在2018年，恆瑞拿出1億美元入主瑞石生物，並注入自免新藥Jak1抑制劑（SHR0302），算是邁出了資本化運作第一步；此外，恆瑞的老股東徐敏燕，聯合華海藥業的前研發高管李雲飛，成立了拓界生物，恆瑞沒有直接參股，但子公司瑞利迪曾經晉身其股東；而瑞利迪，同樣是2020年孫飄揚個人和恆瑞集團一起出資成立的抗感染新藥公司。
恆瑞這些少有的資本運作之後，國內創新藥資本環境經歷了一個由熱趨冷的過程。
就在前不久（5月9日），瑞石生物宣佈拿到了由華蓋資本和首都大健康基金領投的1億美元A輪融資，跟投方里也不乏一些知名產業和地方政府基金，是今年冷清的環境裏還算聲勢浩大的一場融資事件。
不過，對此一位投資人談道：“恆瑞的應該完全把創新藥這一塊的資產剝離出來，因為這是個cost center，會嚴重拖累恆瑞整體的財務數據。如果它把這塊單獨出來，市值比百濟還要大。現在這一塊沒給恆瑞帶來太多市值，反倒把市盈率拉上去了。”
恆瑞和百濟重點在研管線對比（不含已上市產品新適應症拓展），來源：海通證券/天風證券，整理：深藍觀
在有些人看來，恆瑞在過去一段時間“過於保守”，拒絕擁抱資本市場，而如今在創新藥一二級市場雙雙遇冷之時，恆瑞的創新藥資本化佈局卻才開始展開，從歷史的後視鏡裏往前看，這到底是恆瑞後知後覺，還是在“謀定而後動”呢？
恆瑞的開發思路
在建立連雲港研發中心後，2005年，恆瑞投資2億元在上海新建的研發中心開始正式運營。這時候的恆瑞主要業務已經轉型為以化學仿製藥為主，通過這條策略，恆瑞把曾經計劃經濟時代湧現的藥企“四大家族”華北製藥、東北製藥、新華製藥、太原製藥（已破產）遠遠地甩在後面。
從設立研發中心開始，恆瑞開始了“醫藥一哥”之路，在腫瘤、造影和麻醉三個細分治療領域逐步積累。雖然此後在研發比例方面，恆瑞頻頻被詬病，但在恆瑞是中國內陸最早坐而起起而行開始做藥品研發的。
恆瑞研發用的是人海戰術，從一個數據可見端倪：恆瑞曾經是國內CRA （Clinical Research Associate，臨牀監查員）/CRC（Clinical research coordinator）最多的製藥公司， 比一線CRO企業藥明、泰格還多，如果用個比喻就是：自己開飯店的比中央廚房的還齊全。
先不説恆瑞的研發是否有充足的原創性和長期價值，從當時中國國情出發、從實用角度，這樣做的好處在於快速推動項目，一個個仿製藥新藥快速上馬，跑馬圈地，不僅為恆瑞做了原始積累，而且也為現代仿製藥在國內的普及、降價起到促進效果。
除了人多，恆瑞的follow是真正的fast follow，看準研發管線，快速跟進，繞開專利保護，對first in class藥物進行分子結構改造或修飾的新藥“研發”模式，這種模式在國內盛行一時，不止恆瑞一家，跟從者雲集。但其他家的fast follow針對的是一個兩個，恆瑞真正的是一家技術平台型公司。
在大小創新藥企紛紛埋頭苦幹的現在，評價fast follow體系很容易走極端。那麼，fast follow到底有沒有用？
起碼在那個年代是有用的。從恆瑞當時的狀態來看，一上來就大搞特搞原創性研發，資金不夠，沒有人才，更沒有環境，企業首先要生存，如果不結合實際情況，步子太大，最後很容易變成虛假研發運動，勞民傷財。
而視野推開點，從當時國內的情況來看，2005年左右，中國GDP總值還很低，分到醫保基金的比例也不高，如果醫療單項支出太高，是當時的國家無法承受的。
不同於很多Biotech，恆瑞做研發用的是自己辛苦賺來的錢，所以對管線勘察在前，並不會大幅溢價買項目。而正因為是fast follow的思路，恆瑞確實也不需要用到很多的錢。
溢價買項目是近幾年新生的資本遊戲，大部分情況下，這種做法能推高新藥企上市的估值。恆瑞深耕多年，根深蒂固，恆瑞買管線的主要目的不是估值，而是奔着真金白銀的營收。正因為此，恆瑞也曾被業內批判轉身轉得過於保守，“不敢擁抱資本市場”。
時代的鍛造誰都無法預知。
近年連年的政策轉向，使得恆瑞以往的路徑逐漸失靈，在舊策略逐漸退出醫藥界的歷史舞台的同時，新戰線也沒有獲得勝利。從業績結果來看，這兩年恆瑞的新藥商業化慘淡，政策承壓，導致新藥營收不及預期。
不過，這是整個行業的誤判，而不只是恆瑞的誤判。一位新藥創始人曾表示道，最開始大家都以為新藥年費用在美國和國內是10萬美金和10萬人民幣的區別，結果pd-1在國內如今只賣3萬一年，和預想的差了好幾倍。
到了這個階段再回頭覆盤，當初恆瑞的保守策略是對的，假如當時恆瑞真的大幅發定增來大力推創新藥，如今一地雞毛的情況可能更嚴重。
但恆瑞作為一家靠着MBO（管理層收購）完成私有化的公司，很多業內人士心懷疑慮，孫飄揚不會不懂資本運作吧？
恆瑞求穩，瑞石是一步好棋嗎？
2018年年初，恆瑞醫藥投資1億美元孵化了瑞石生物，間接控股95%。該公司致力於炎症性消化、皮膚、神經等自身免疫疾病領域的新藥研發，臨牀管線主要是JAK抑制劑和BTK抑制劑。
瑞石進展最快的是JAK抑制劑SHR0302，JAK是細胞質酪氨酸激酶家族的一員，由JAK介導的信號通路與細胞增殖、分化、凋亡以及炎症等過程有關。JAK激酶家族已成為治療多種血液疾病和自身免疫疾病的重要靶點，SHR0302就是通過抑制JAK1信號傳導發揮抗炎和抑制免疫的生物學效應。
事實上，SHR0302是國內首款進入臨牀試驗的外用JAK1抑制劑國產創新藥。根據官網，目前瑞石正在全球範圍進行SHR0302分別用於炎性腸病（如潰瘍性結腸炎）、克羅恩病以及免疫炎症性皮膚病（如特應性皮炎、斑禿、白癜風）等的臨牀試驗。
值得一提的是，SHR0302口服片劑和外用軟膏是一起做的。其中片劑被國家藥監局授予了突破性療法，用於治療成人及12歲以上青少年的中重度特應性皮炎。此外，它已完成針對斑禿的國內III期臨牀試驗首例患者給藥，而治療特應性皮炎的適應症目前進展到了II期臨牀。
除了在國內開展一系列臨牀試驗，在海外，SHR0302相關劑型在美國、歐洲、加拿大和澳洲也開展了多項適應症的國際多中心臨牀試驗。
JAK抑制劑的國內市場已經逐漸被點燃，藥融雲數據庫顯示，2020年JAK抑制劑銷售突破2億元，同比增長6.6倍左右。國內已獲批的5款JAK抑制劑均為諾華、禮來、輝瑞這樣等製藥巨頭，除了恆瑞，還有一眾本土藥企緊隨其後，如信達、微芯生物、澤璟製藥、迪哲醫藥等。
JAK1集齊了一個創新藥該有的特點：治療空間還算廣闊，有人做過，不至於兩眼一抹黑臨牀都沒有參考，商業化經過驗證。這種類型的產品最大的特點是穩，有較高的確定性。
瑞石的另一大管線BTK抑制劑SHR1459片，用於原發性膜性腎病的臨牀試驗申請於去年6月獲得國家藥監局的批准。BTK抑制劑也是近年來國內創新藥企業競逐的熱門賽道，百濟神州和諾誠健華分別上市了國產的BTK抑制劑。但和它們主要以血液瘤的研發不同，SHR1459則是截然不同的路徑，只有它開展了膜性腎病和視神經脊髓炎的研究。
此外，它還有RORC抑制劑RS1805片，這是同靶點全球唯一臨牀用於炎症性腸病的在研藥物，已經進入II期臨牀驗證試驗。與此同時，恆瑞把旗下3款專利轉移到瑞石生物旗下，分別是GPR40激動劑、鉀離子競爭性酸阻滯劑（P-CABs）、人松馳素類似物的衍生物。
拿JAK1來講，恆瑞自己沒有自免管線，因此也沒有相應完整的臨牀開發團隊，與其新開一條線從零開始做，恆瑞索性直接按biotech的運作方式去處理JAK1這個項目，而1億美元的“啓動資金”其實也不是個小數目。
而恆瑞也將非腫瘤的管線的創新藥研發“打包”給了瑞石生物。這些項目對於恆瑞來講，完全驗證其商業價值需要3~5年時間加一大筆資金，並且最重要的是不在自己的“擅長領域”之內。而license out賣出的價錢很難説對財務狀況有什麼質的改善，不如就讓他們發揮最大的價值：包裝成一個biotech項目，按資本市場的玩法去運作。
這個項目背靠恆瑞的前期臨牀研究能力，相比於一些從零開始的biotech多了一些技術和戰略方面的保障，同時又不會丟失掉創業公司各種激勵面上的靈活性。
而且，從研發策略上看，與其自己從頭再來，搭上不小的研發風險和成本，還沒有十足的把握成功上市，不如讓有經驗的biotech幫自己做，也分擔了自己研發上的風險，這其實也是biotech存在的本質邏輯。
恆瑞做得太晚了嗎？
恆瑞是2018年入主瑞石生物，這一年也是18A和科創板落地的年份，也是創新藥資本遊戲最為鼎盛的年份之一。恆瑞這一年邁出資本化運作第一步，看似不算晚。但直到今年，創新藥經過一輪輪下跌後，再到市場上拿估值大幅縮水的融資，看似錯失了一個時代。
為什麼恆瑞不提前做資本化佈局？
恆瑞的創新業務其實一直很超前，直到本土創新藥企三期臨牀結果大規模出爐之前，恆瑞基本都是坐穩了“中國新藥研發一哥”的位置，無論是從業績增長，還是管線厚度上，圍繞主業去開展，都是綽綽有餘。當時恆瑞的比較優勢還很大，相比於很多剛起步的創新藥企，恆瑞不需要去融錢。
恆瑞的技術平台
前不久，著名期刊Nature發表了一篇關於中國生物創新藥研發趨勢的綜述文章，指出自從2015年出台監管改革措施之後，大幅緩解了新藥申請擠壓，推動了創新藥物開發。在肯定了這幾年的成就之外也指出了一個尖鋭的問題：在相同靶點上有過多的產品和低效的臨牀試驗將影響真正有意義的創新藥物獲批。
中國的新藥行業需要用泡沫來吸引大量的人才和資本，來完成很多必要的基礎設施和體系的建設。但泡沫除了讓很多不是很豐富的資源（比如患者、臨牀、審批等）受到擠兑之外，還有一個很明顯的影響就是大幅抬高了新藥項目的售價，這使得在上行期很多真正想打磨管線的公司會付出相當大“時代溢價”。
這種溢價會隨着資本市場遇冷而逐漸消失，小公司大不了從0到1再到0，來來回回涉及到的利益相關方相對較少，而大公司戰略一旦走錯，付出的時間和沉沒成本往往很難估算。
如今環境變好了，底層建設完備了，行業也開始迴歸冷靜。而每當情緒下行時，很多人就談論“寒冬”期，但這些製藥公司真的活不下去了嗎？其實不然，反觀過去一年上市公司報告，利潤增長的還是佔大多數。
莊稼收成有豐年歉年之説，何況行業。行業的增長不及預期是短期競爭環境和政策約束下的結果，但競爭格局會變，政策終究也會鬆綁，醫藥行業需求還在。
而能在下行週期做一些逆勢擴張，才能夠享受新一輪上行期的增長。
本文來自微信公眾號：深藍觀 （ID：mic-sh366），作者：鄭潔、秘叢叢