如果時間倒退到2021年12月1日，彼時的萬春醫藥收到的不是普那布林的“上市駁回”回覆函，而是“上市獲批”回覆函，那如今的萬春醫藥市值或許不會跌至1億美元以下，年報數據或許也會更漂亮些可惜，並沒有如果。
智通財經APP觀察到，4月14日美股盤前，萬春醫藥(BYSI.US)公佈了其2021年Q4季度及全年業績。財報顯示，公司全年營收為135.1萬美元，歸屬於公司淨虧損為6420萬美元。截至2021年12月31日，公司持有的現金、現金等價物和短期投資為7240萬美元。
對於一家未盈利的生物醫藥企業而言，萬春醫藥的這份年報僅從財務數據上來看稍顯普通，但報告期內發生的核心產品NDA遭拒事件，卻讓這份年報顯得格外重要：在創新藥產品融資窗口趨緊的當下，一家NDA遭拒的出海創新藥企，還能走多遠?
產品過硬，為何被拒?
對於萬春醫藥而言，核心產品普那布林NDA遭到美國FDA駁回，這件事在發生之前或許是“不可想象”的。原因便是，普那布林這款藥“足夠硬”。
智通財經APP瞭解到，普那布林是由萬春醫藥研發的一種“first-in-class”鳥嘌呤核苷酸交換因子(GEF-H1)激活劑，可通過逆轉由化療藥物誘導的骨髓中嗜中性粒細胞的阻斷形成，維持中性粒細胞水平在正常範圍內，達到早期保護骨髓中白細胞的作用，以一個不同於G-CSF(粒細胞集落刺激因子)的作用機制來減少早期CIN的發生。
去年9月，普那布林被美國FDA授予突破性療法認定，並被中國國家藥監局(NMPA)納入突破性治療品種。並且此前市場上普遍認為，普那布林有望成為30年以來CIN領域重磅突破性治療品種。
然而去年12月1日，FDA的完全回覆函(CRL)卻沒有給萬春醫藥帶來滿意的答覆，而是駁回了普那布林的上市申請，理由是FDA認為一個三期註冊臨牀不能充分證明治療獲益，要求進行第二項註冊臨牀，以獲得充分證據支持CIN適應症的獲批。簡言之，FDA認為單一註冊試驗太單薄，無法顯示該藥的臨牀益處。
根據FDA的要求，萬春醫藥接下來需要進行第二次良好對照試驗(well-controlled trial)以驗證第一次試驗中取得的療效。而這也從側面表明公司在CIN適應症研發和獲批方面已經沒有捷徑可走。
而早在去年9月，Night Market Research也曾給過警示，稱FDA或不會通過普那布林的新藥申請。原因在於普那布林臨牀Ⅲ期入組患者沒有體現多元化、入組不規範以及關鍵臨牀數據不準確。
據智通財經APP瞭解，萬春醫藥在去年4月提交的報告中提到，普那布林的III期臨牀入組患者中13%來自美國和澳大利亞，87%來自中國，且入組患者中僅有15%接受了PD-1的治療。由於2、3線NSCLC患者指的是在接受一線治療失敗後再使用二線三線治療方法的患者。因此，普那布林入組患者既體現多元化也不能代表當前標準下的二三線NSCLC患者。
除此之外，萬春醫藥在披露普那布林在NSCLC臨牀3期試驗主要終點時，未披露實際值與中位OS值，僅披露了平均值和對數等級OS顯着性。
或許也正是因為以上原因，FDA對普那布林有效性產生了質疑，也導致了最終的駁回決定。
結合近年來宏觀層面的因素，市場中也出現了“FDA針對中概醫藥股”的聲音，但據統計，從2021年3月1至2022年3月1日，被FDA拒絕批准的產品已有17款，其中不乏默沙東、禮來等跨國企業的身影。例如，在去年8月和今年3月，FDA就先後駁回了阿斯利康關於羅沙司他和Fasenra的上市申請，其中拒絕Fasenra的理由是其三期試驗OSTRO數據結果不夠具有説服力。
對於萬春醫藥來説，普那布林在III期臨牀中出現的患者入組等問題是客觀存在的。但介於普那布林的激活免疫系統和升白機制明確，且FDA在CRL中也並未完全否定普那布林的數據結果，因此在後續申報中，公司針對性地改變臨牀設計和申報策略，普那布林上市獲批只是時間問題。只是留給萬春醫藥的時間還夠嗎?
“卡脖子”的不是技術而是資金
核心產品NDA遭拒對於萬春醫藥而言，顯然是個“黑天鵝”事件。但讓公司頭疼的或許並不是後續的臨牀和申報，而是公司即將面對的資金缺口。
財報顯示，截至2021年，萬春醫藥歸屬公司淨虧損達到6420萬美元，而造成公司淨虧損同比擴大的原因在於公司當期經營虧損達到6624萬美元，其中研發投入達到3690萬美元。
與此同時，截至2021年12月31日，萬春醫藥持有的現金、現金等價物和短期投資僅為7240萬美元。投資者可以清晰看到，目前萬春醫藥現金儲備與年虧損額比率已低於2，雖然這並不意味着公司真實的存續支撐時間，但這個數值小於兩年，也絕對代表時間的緊迫性。
也正是對於公司可持續性發展狀況產生質疑，萬春醫藥股價從去年9月的28美元/股跌至如今的2美元/股，股價跌幅達到92.8%。
從目前來看，萬春醫藥即使做出最快的臨牀設計，從完成最新一輪well-controlled trial到重新申報，其週期最短也要近1年時間，何況新一輪的申報結果同樣也是未知數。
因此，為了新一輪的臨牀試驗以及維持公司日常運營，萬春醫藥在今年1月宣佈計劃在美國裁員35%，包括將某些人員調到子公司，以此來節省成本，增加現金儲備。
在公告中，萬春醫藥還提到了未來針對普那布林3項臨牀和監管計劃：繼續推進中美在預防化療引起的中性粒細胞減少適應症(CIN)中的進程;中美非小細胞肺癌(NSCLC)的NDA申報和監管流程;在多種癌症三聯聯合IO治療中的免疫腫瘤學(IO)試驗進展。
現在的萬春醫藥無疑已是在與時間賽跑，但只要趕在資金消耗殆盡前實現普那布林的獲批上市，萬春醫藥依然擁有明朗的前景。
根據《柳葉刀》雜誌統計，中國近年來年新發癌症患者數量已達約450萬人，需要預防CIN的患者總體佔比超10%。G-CSF是預防和治療CIN的標準療法，當前尚無與普那布林作用機制相似的藥物在臨牀研究中用於預防CIN。
在中國，預計2021年G-CSF市場規模約75億元，其中長效G-CSF(用於預防CIN)市場規模超50億人民幣。此外，中國年新發肺癌患者數量超80萬人，其中非小細胞肺癌患者佔比超85%，當前2/3線基因驅動陰性患者可選方案較少且療效有限，亟待創新療法。
作為這一賽道的FIC產品，普那布林目前的專利期可以到2036年，只要能在近年上市，該產品仍有10餘年的專利保護優勢，公司估值觸底反彈的可能依然存在。