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文｜市界，作者 | 曾嘉藝，編輯 | 廖影
“可惜君實生物失去了陳博這個靈魂人物。”一位醫藥投資人感慨道。
4月1日，君實生物發佈2021年財報。根據財報，君實生物2021年營收40.25億元，同比增長152.36%，但其九成營收都來自技術許可和特許權收入，而核心PD-1產品特瑞普利單抗（拓益）銷售額卻鋭減58.96%，僅為4.12億元。
作為與恆瑞醫藥、百濟神州、信達生物並肩的“國產創新藥四小龍”，君實生物2018年憑藉拿下首個國產PD-1抗癌藥一舉成名，但這款產品的主導研發人員及公司創始人陳博卻沒親眼見證這一高光時刻，自2015年3月辭去總經理職位後便逐步退出公司。
科學家出身的陳博，被稱為醫藥圈的傳奇，他不僅一手主導了首個國產PD-1誕生的立項、研發，在離開君實生物後，2016年又打造了一家專注自身免疫和腫瘤領域生物醫藥公司康諾亞，在高瓴等一眾資本的助推下，短短四年時間便將其送到港交所上市。
反觀沒了陳博的君實生物，繼PD-1後，還未推出重磅產品，主要藥物營收仍舊來自PD-1產品特瑞普利單抗。
遲遲未能盈利的君實生物僅靠這一款藥物的收入自然無法支撐當前超48款產品的研發管線，從2013年至2021年，君實生物累計淨虧損達44.05億元。
對此一位醫藥投資人很直白地指出：“君實研發沒有陳博這樣的靈魂人物、執行力也不如信達這樣強，在抗體相關領域管線覆蓋面這倆不在一個量級上，如果説信達已經從biotech（以科學需求主導）邁進了pharma（以市場主導）的門檻，那麼君實還在門檻外。”
01、沒了“靈魂人物”後作為首個“國產PD-1”王者開局的君實生物，就是與陳博深度綁定的結果。
2014年，是被譽為劃時代抗癌神藥PD-1里程碑式的一年。
這年12月，藥企巨頭百時美施貴寶的Opdivo（稱為“O藥”）獲得美國食品藥品監督管理局（FDA）批准用於治療黑色素瘤，成為全球第一個上市的PD-1藥品。O藥之後，另一個藥企巨頭默沙東也成功研發出PD-1藥品Keytruda（俗稱“K藥”）。
之所以將其稱為“抗癌神藥”，是因為它的廣泛性。在療效上，PD-1腫瘤免疫療法，就像人體內的全能戰士，通過調節患者自身的免疫細胞，達到消滅癌細胞的目的。它不像小分子靶向藥那樣產生耐藥性。
既有療效，又有市場，彼時國內PD-1江湖也正蠢蠢欲動。從PD-1抗體專利遞交時間上來説，君實生物是2013年6月26日，百濟神州是2013年9月13日，恆瑞醫藥是2014年11月14日，信達生物是2015年8月10日。
可以看出，君實生物提交的時間甚至比O藥獲得審批成功的時間還要提前。也就是説，國產PD-1的佈局早已開始，而這則要歸功於君實生物的創始人陳博。
基於生物製藥投入大、週期長、風險高的行業屬性，“科學家與投資人”的管理組合成為行業“標配”。陳博則擔當着被稱為“金手指”的科學家角色。
出生於1974年的陳博，在成都讀完高中後，憑藉優秀的成績考入武漢大學生物系。2003年畢業於美國愛因斯坦醫學院，並取得醫學博士學位。歷任復旦大學教授、禮來公司研究員、幹細胞治療生物藥物公司資深研究員。
説陳博是一個“科研大牛”一點都不為過，在參與創辦君實生物之前，其在2011年成立了武漢華鑫康源生物醫藥有限公司，成功研發出了一款可預防或治療系統性紅斑狼瘡的抗體藥物，隨後通過專利轉讓，賺到了創業的第一桶金1300萬元。
2012年12月，以陳博為核心團隊的一眾人又創辦了君實生物，同時又拉來了善於資本運作的熊俊父子。雖然曾有人質疑過熊俊父子“是一對沒有任何生物學科背景的父子。”
但不可否認的是，做創新藥，最需要的就是“錢”。在資本的運作下，君實生物自2015年以來相繼登陸新三板、A股、港股，累計獲得融資額近100億元。
2018年12月，君實生物首個商業化產品拓益（商品名）在國內獲批上市，成為首款國產PD-1。
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但這一“首發”優勢並未持續多久，PD-1市場的爆發速度，遠超乎預期。
2018年底至2019年，除君實生物外，信達生物的達伯舒、恆瑞醫藥的艾立妥、百濟神州的百澤安相繼獲批上市。
自此國產PD-1四小龍正式進入商業化的同一起跑線。但誰也沒想到“醫保目錄談判”成為了拉開各家差距的“程咬金”。2019年，信達生物以“唯一”的PD-1玩家身份進入醫保目錄，不僅將原來幾十萬元的醫藥費用拉低進入“十萬元俱樂部”，也藉此實現了後來者居上。
從市場份額來看，恆瑞醫藥的艾立妥和信達生物的達伯舒牢牢佔據國產PD-1市場份額的大半江山。而君實生物的拓益佔比為12.9%。
適應症拓展是 PD-1 單抗銷售以及商業化空間的重要驅動因素。但為君實生物拿下PD-1“入場券”的靈魂人物的陳博在2015年便開始逐步退出君實生物，先是辭去執行董事、總經理一職，2017年又辭任首席科學家，最後於2018年12月君實生物登陸港交所之前正式退出。
對於陳博的離開，君實生物給出的解釋則是：“陳博認為自身更適合初創企業的經營管理，因而退出公司並自主創業。”
但實際上，不管是多麼夢幻的團隊組合，多麼驚人的歷史成績，終究逃不過市場真正的“考驗”。
02、“內卷”後的下一個產品？單就PD-1藥品來説，挑戰一直在變，尤其是還有很多不斷湧入的新玩家。
百濟神州中國區總經理兼總裁CEO吳曉濱曾稱該產品主要競爭不是價格，是產能。但在國產四款PD-1進入醫保後，市場格局大變。
2020年，國產四小龍的PD-1產品均被納入醫保目錄，除信達生物外，其餘三種國產PD-1單抗經醫保談判後平均降價幅度超過85%，君實生物的特瑞普利更是創造單價“最低”記錄，降價至906.08元/支，卡瑞利珠降至2928元/支，普雷利珠降至2180元/支。
本來充滿商業想象力的明星產品，大幅降價後遜色不少。有行業人士調侃，直接千億規模變百億。
對於先入場的PD-1而言，擴大適應症的範圍則是換取利潤空間的不二選擇，適應症可視作細分癌症，適應症獲批越多代表藥品覆蓋的患者羣體越多。簡單來説PD-1的適應症有多少，市場便有多大。
某外企醫學經理曹博表示：“K藥在美國獲批的適應症超過20個了。”這帶來的收入也是源源不斷。2021年百時美施貴寶的“O藥”和默沙東的“K藥”全球銷售額分別高達75.23億美元和171.86億美元。
國內，恆瑞醫藥則在適應症拓展上領先一步，憑藉手握肺癌、肝癌、食管癌以及經典型霍奇金淋巴瘤四大重要適應症，2020年的PD-1產品銷售額達48.9億元，位列第一。
肺癌是中國第一大癌症，WHO國際癌症研究機構發佈的全球癌症負擔數據顯示，2020年中國肺癌新發病例數為82萬人，佔所有癌症新發病例數的18%。
而君實生物奉行的是“小適應症到大適應症”的戰略，其PD-1產品拓益目前在國內獲批的3項適應症包括二線治療黑色素瘤、三線治療鼻咽癌和二線治療尿路上皮癌。
但黑色素瘤和鼻咽癌並非“大癌種”。根據光大證券研報，中國皮膚黑色素瘤2020年新發人數僅為7714人，年發病增長率約為3%-5%；而鼻咽癌作為一種發生於鼻咽部粘膜上皮的惡性腫瘤，根據GCO統計，2020年中國鼻咽癌新發人數6.2萬人。
對於君實生物來説，目前其適應症的獲批種類低於恆瑞醫藥、百濟神州、信達生物，後三家獲批適應症分別有6個、5個和4個。
為了拓展PD-1適應症，君實生物很捨得在研發上投入。2021年，君實生物的研發費用較2020年的17.78億元增加至20.69億元，在整體營收中佔比達51%。
當前，君實生物真正賺錢的藥物還是隻有一款PD-1的特瑞普利單抗，但從2021年的PD-1銷售額來看，君實生物已經“掉隊”了。
在進入醫保大幅降價後，各家PD-1產品的銷售額開始出現嚴重分化。信達生物的PD-1產品達伯舒2021年上半年收入大幅增長101%，至18.54億元；百濟神州的PD-1產品銷售額同比2020年增長56%，約16.21億元。
君實生物的PD-1特瑞普利單抗的銷售額卻鋭減近六成，較2020年的10.03億元減少至4.12億元。
對此君實生物也承認：“2021年是公司商業化團隊較為動盪的一年。”公開信息顯示，自2021年至今的15個月內，段鑫、錢巍、褚楠這三位負責PD-1商業化的君實高管相繼離職。
對此，醫藥投資人士表示：“商業化能力是0到1的差距，這個坎不是誰都能邁的過去，而且也只有在特殊環境條件下才有可能。”
構成君實生物2021年40億元營收的除了抗腫瘤藥物外，剩下90%的營收都來自技術許可和特許權收入，2021年共取得技術許可和特許權使用收入33.41億。
這筆技術授權收入主要來自“出海產品”埃特司韋單抗，不過它並非是君實生物獨家研發產品，這是一款單克隆中和抗體，由君實生物和中科院微生物所共同開發，治療和預防新冠肺炎。
君實生物通過將這款藥授權給藥企禮來，2021年獲得了高達23.65億元的技術許可及特許權收入。但值得注意的是，由於對奧密克戎變異株無效，美國曾終止該中和抗體的分發，最終又恢復了。
在2021年的財報中，君實生物並未披露這款產品在海外具體的銷售金額。
目前，君實生物又將重點放在了新冠口服藥VV116上。
這款新冠口服特效藥是由中國科學院上海藥物研究所、中國科學院武漢病毒研究所、中國科學院新疆理化技術研究所、中國科學院中亞藥物研發中心/中烏醫藥科技城、旺山旺水和君實生物共同研發。目前已進入臨牀三期。
如果成功，或許能成為君實生物一個有力的利潤增長點。
對於一家創新藥企來説，公司價值是研發驅動的，市值高不高，是看未來管線的品種。
離開君實生物的陳博，不僅在短短4年時間又做出了一家上市公司康諾亞，公司研發管線包括胃癌等腫瘤藥物和自身免疫領域，9個品種其中5個處於臨牀。
進展最快的核心產品是針對過敏性疾病的白介素4受體亞基(IL-4Rα)抑制劑CM310，將於2022年啓動III期臨牀試驗，並有望於2023年提交新藥上市申請（NDA）。
而君實生物除了PD-1傍身外，遲遲未能推出重磅產品，如今核心產品PD-1特瑞普利單抗銷售額也出現大幅下滑，太需要一個新的故事了。