全球範圍內肺癌發病率和死亡率均位居眾癌之首是威脅人類健康的一大殺手。確診時70％以上為局部晚期和晚期失去手術治療機會內科治療或聯合放療是主要的治療方式。近十年來以表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑吉非替尼、厄羅替尼為代表的分子靶向治療已經成為晚期非小細胞肺癌不可或缺的治療方法。
由於其針對敏感人羣療效高、緩解快、毒性低、耐受性好等特點在臨牀應用中給很多晚期肺癌患者帶來了新的生存希望。但是近些年此類藥物的臨牀使用過程中也存在一些安全相關問題主要涉及一下幾個方面。
適應症
表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑主要適用於存在EGFR敏感突變的晚期非小細胞肺癌患者也可作為EGFR野生型患者化療後挽救治療(但療效低)。目前尚無證據用於早期肺癌患者術前、術後治療。
基因檢測的療效預測意義
大量臨牀研究結果表明EGFR突變陽性者對吉非替尼的有效率為70％～90％而野生型患者的有效率僅為1％～10％因此篩選可能受益人羣意義重大。
服用注意事項
口服給藥注意與CYP3A4誘導劑(如利福平、苯妥因、卡馬西平、巴比妥類或聖約翰草)合用可降低療效。在接受該品治療期間應建議哺乳母親停止母乳餵養。尚無該品用於兒童或青春期患者安全性與療效的資料故不推薦使用。
肺癌的靶向治療一直是新老藥物的交替使用目前正在研發當中的安卓健司美替尼等等就是這方面的希望針對肺癌的RAS基因突變安卓健的一期臨牀試驗安全性和有效性得到了很好的保證。
常見毒性及相關處理
EGFR酪氨酸激酶抑制劑有相似的皮膚不良反應譜常見的表現包括乾燥病(皮膚乾燥)、瘙癢、脱屑、指甲/甲周改變(通常為甲溝炎)、毛髮生長異常(通常表現為脱髮、睫毛粗長或面部多毛)以及毛細血管擴張(通常表現為小血管的膨脹以及色素沉着)而丘疹膿皰型病變(即粉刺或痤瘡樣皮疹)是最常見的皮膚不良反應發生率60％～80％。
部分患者出現食慾不振、肝功能異常僅有1％～3％患者會發生藥物所致間質性肺炎可能危及生命。
有關EGFR-TKIs減量或停藥的專家建議
1、EGFR-TKIs減量或停藥須作為Ⅲ度皮膚不良反應治療失敗後的最後選擇厄洛替尼可減至100mg/日吉非替尼可250mg隔日一次只有皮膚反應持續2～4周無法清除才中斷治療。
2、EGFR-TKIs停藥期間對皮疹的治療不能停止。因為皮疹可能持續很多時間。
3、部分患者僅需暫時停藥待皮疹改善後即可繼續用藥。
預防措施
1、囑患者減少日曬時間注意避光。因小分子酪氨酸激酶抑制劑所致皮疹多屬於光敏性皮疹可致暴露於日光部分的皮疹更為嚴重。
2、每天保持身體清潔及乾燥部位皮膚的濕潤。勿接觸鹼性和刺激性強的洗漱用品沐浴後塗温和的潤膚露或硅霜、維生素E軟膏以預防皮膚乾燥。
3、建議使用SPF>18的廣譜防曬用品。
4、有趾甲倒刺(逆剝)的患者用藥過程中可能出現甲溝炎及局部增生反應EGFR-TKIs治療期間需改變足部受力習慣、穿寬鬆、透氣鞋;EGFR-TKIs治療前一週即熱温水泡足(在用藥中繼續)或食用鹽 水 白蘿蔔片(或花椒)(煮沸)泡足後塗抹護膚物或硅霜可預防足部皮疹的發生。積極治療足癬。
皮疹、皮膚乾燥及搔癢的處理方法
1、輕度毒性：患者可能毋需任何形式的干預亦可局部使用皮炎平、氫化可的松(10％或25％軟膏)或氯林可黴素(10％凝膠)、紅黴素軟膏。對皮膚乾燥伴搔癢者可予薄酚甘油洗劑每日兩次或苯海拉明軟膏塗搔癢局部。不應因輕度毒性而更改EGFR-TKIs劑量。2周後對皮疹程度再次評價若情況惡化或無明顯改善則進入中度毒性處理。
2、中度毒性：局部使用2.5％氫化可的鬆軟膏或紅黴素軟膏並口服開瑞坦對皮膚乾燥伴搔癢者可予苯海拉明軟膏或複方苯甲痠軟膏塗搔癢局部每日1-2次。有自覺症狀者應儘早口服美滿黴素(強力黴素)100mgBid其目的在於利用美滿黴素的非特異性抗炎樣作用。2周後對皮疹再行評估;若情況惡化或無明顯改善則進入下一級處理。
3、重度皮疹：干預措施基本同中度皮疹但藥物劑量可適當增加。必要時可予衝擊劑量的甲強龍並可減少EGFR-TKIs劑量;若合併感染則選擇合適抗菌素進行治療如頭孢呋辛250mgbid2～4周後不良反應仍未充分緩解則考慮暫停用藥或中止治療。