醫師報訊（融媒體記者 裘佳）2023年1月8日，國務院應對新型冠狀病毒感染疫情聯防聯控機制綜合組頒佈《關於對新型冠狀病毒感染實施乙類乙管”的總體方案》，中國新型冠狀病毒感染疫情防控工作進入了新的階段。《新型冠狀病毒感染診療方案（試行第十版）》也於1月5日發佈，進一步強化“關口前移”理念，推薦對輕症病例也早期介入，加強對症和支持治療，防止輕症轉為重症。小分子抗病毒藥物阿茲夫定、奈瑪特韋/利托那韋、莫諾拉韋被納入《新型冠狀病毒感染診療方案（試行第十版）》，並推薦在病程早期即開始進行抗病毒治療。
為了更加科學、精準、規範地應用抗病毒治療藥物，降低新型冠狀病毒感染的重症轉化率和病死率 ，國家傳染病醫學中心組織國內感染、呼吸、重症、藥學專家對相關資料進行整理和分析，就抗新冠病毒藥物應用相關問題展開調研與討論，基於《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第十版）》和中國針對新冠病毒感染的診療經驗，編寫了簡單實用、可操作性強的《新型冠狀病毒感染患者抗病毒治療專家共識》。《醫師報》特邀參與共識制定的專家、福建醫科大學孟超肝膽醫院感染科葉寒輝教授解讀共識要點，分享臨牀診療經驗。
葉寒輝 教授 福建醫科大學孟超肝膽醫院副院長
一份及時且實用的
新冠感染抗病毒指導文件
“制定共識的初衷就是為了更好地指導臨牀用藥，該共識的發佈應該説是非常及時以及實用。”葉寒輝表示，“2022年底新冠病毒感染房控政策調整以來，各地都面臨新冠病毒感染急重症救治的壓力，也明顯感受到患者、基層醫療機構對新冠抗病毒藥尤其是小分子口服抗病毒藥的需求。但同時，我們也意識到，對於抗病毒藥的早期應用，尤其是對於臨牀一線，如何快速掌握用藥規範、抗病毒藥與其他藥物同用時的注意事項、不同人羣用藥的注意事項等問題，迫切需要一個統一的指導規範。”
本共識是在國家衞生健康委員會及國際發佈的最新指南基礎上，結合專家及新冠感染一線醫生的經驗彙總而成。共識包括了新型冠狀病毒的流行現狀、新型冠狀病毒的病原學特點、新型冠狀病毒感染臨牀特點、新型冠狀病毒感染臨牀分型、新冠感染抗病毒藥物、新冠病毒感染住院治療後管理指導指導共七個部分。根據當地實際情況，結合本共識合理開展新型冠狀病毒肺炎患者抗病毒治療，有利於臨牀合理開展新型冠狀病毒感染的防控。
“期望本共識能夠對當前新型冠狀病毒感染救治中抗新冠病毒藥物的應用提供用藥指導，提升臨牀新冠病毒感染的科學精準治療能力。規範抗新冠病毒藥物的應用”葉寒輝説，“同時，國家傳染病醫學中心工作組將即時跟蹤疫情防控形勢的變化，根據實際需要對本共識進行調整及更新。”
早期抗病毒治療是
降低重症率和死亡率的關鍵
新冠病毒感染在發病早期的上呼吸道病毒載量非常高，隨着時間推移，病毒載量開始降低。葉寒輝表示，早期高複製是冠狀病毒入侵人體的重要特徵，帶來多方面危害：增加傳播概率，導致高炎狀態和嚴重感染的IL-6等指標升高，與血清中中和抗體(抗S1lgA和lgG)水平低顯著相關，與疾病嚴重程度顯著相關，增加住院期間入住ICU和死亡風險，與患者出現心血管、胃腸道、內分泌後遺症相關。有研究顯示，重度患者具有較高的病毒載量和較長的病毒脱落期，與嚴重的臨牀結局相關。
借鑑流感、水痘、複發性皰疹和CMV肺炎的抗病毒治療經驗，COVID-19的抗病毒治療應在先天免疫、發熱或流感樣症狀產生的病程早期開始，以阻斷病毒向呼吸道、內皮和神經元的傳播，從而預防肺炎和其他併發症。最佳情況下，應在 COVID-19 確診後立即給予抗病毒藥物，與流感診斷後類似，以預防 COVID-19 肺炎和微血管病引起的併發症。
真實世界研究顯示，早期抗病毒治療使門診新冠患者住院或死亡風險降低87.8%，降低患者全因死亡率與複合疾病進展結局風險，顯著縮短患者達到低病毒負荷。
口服新冠抗病毒藥需關注
適用人羣和藥物相互作用
本共識中關於新冠感染抗病毒藥總體應用原則是：應結合患者病程病情，合理選用抗病毒藥。注意藥物的不良反應和藥物相互作用，口服新冠抗病毒藥原則上應儘早使用。推薦使用小分子新冠抗病毒藥物奈瑪特韋／利托那韋、阿茲夫定、莫諾拉韋以及中和抗體類藥物安巴韋單抗／羅米司韋單抗注射液、輸注康復者恢復期血漿及COVID-19人免疫球蛋白。葉寒輝介紹，目前，抗新冠病毒藥物的研發主要針對結合、進入、翻譯/複製等階段，有中和抗體、3CLpro抑制劑、 RdRp抑制劑等，其中RdRp抑制劑（阿茲夫定等）和蛋白酶抑制劑因作用靶點保守，藥物應用前景非常廣大。
值得注意的是，不同抗病毒藥物的適用人羣、藥物相互作用、藥物不良反應、用藥時長等各不相同。
奈瑪特韋/利托那韋核心組分奈瑪特韋是3CL蛋白酶抑制劑，適應人羣為發病5天內的輕型和中型且伴有進展為重型高風險因素的成人。但奈瑪特韋／利托那韋的４項主要註冊臨牀試驗顯示，奈瑪特韋／利托那韋對非重症標準風險人羣和密切接觸者的獲益有限，但是對於重症高風險人羣可以顯著降低住院或死亡風險。且奈馬特韋／利托那韋的代謝容易與多種常見藥物發生相互作用，進而影響彼此的療效。包括高度依賴CYP3A進行清除且其血漿濃度升高會導致嚴重和／或危及生命的不良反應的藥物、強效CYP3A誘導劑等。
圖１ 使用奈馬特韋／利托那韋藥的推薦意見
阿茲夫定為RNA聚合酶（RdRp）抑制劑，可抑制新冠病毒RNA依賴的RdRp，在合成過程中嵌入病毒RNA中，阻斷RNA延伸，終止RNA鏈合成和病毒複製。由於阿茲夫定可在胸腺和外周血淋巴細胞中富集，顯著降低胸腺的病毒載量，從而增強機體的免疫功能來抑制新冠病毒。因此，阿茲夫定作為一個廣譜的RNA病毒抑制劑，可在抗病毒複製和保護免疫兩方面發揮作用。適應人羣是中型感染和居家患者抗原或者核酸檢查陽性後，有疾病進展高風險因素的成人。具有藥物間相互作用少的特點，有較好的安全性。臨牀研究顯示，阿茲夫定可顯著降低病毒載量，將患者核酸轉陰時間平均縮短1.7d。同時顯著改善症狀，縮短臨牀狀態改善時間。且安全性良好，不造成肝腎損傷。
莫諾拉韋作為RdRp的底物，參與病毒RNA的合成，通過與RdRp活性中心的G或A形成穩定的鹼基對，導致病毒RNA複製錯誤，從而阻斷新型冠狀病毒複製。適用於發病5天以內的輕、中型且伴有進展為重症高風險因素的成年患者。
圖2 共識關於三種新冠感染抗病毒藥物特殊人羣用藥信息
居家治療需注意
抗病毒時機和病情變化
“目前來説，全國各地的醫療結構對新冠病毒感染進行早期抗病毒干預，尤其是重症高危風險人羣中的干預力度是非常強的。各地基層醫療機構都在進行抗病毒治療的應用。根據基層醫療機構的反饋，他們的藥物應用適應證判定還是非常明確的，早期合理應用的意識也在不斷增強。未來對於基層醫生來説，應該根據共識的推薦意見，進一步做好患者應用指徵的判定以及應用後的病情隨訪觀察等，根據病程進展做好評估和調整。”
葉寒輝表示，隨着新冠病毒感染防控政策的調整，越來越多患者會選擇自行購買藥物居家治療。對於這類患者，本共識也提出了一些合理用藥的指導意見。COVID-19抗病毒治療藥物用於阻斷病毒複製，建議在確診新冠病毒感染後，儘早使用，尤其建議在出現症狀後24~48 h內使用。65歲以下無基礎疾病的症狀輕微感染者居家治療，若患者除了臨牀症狀還出現肺部影像學改變，建議儘快使用抗病毒藥物；有基礎疾病（如高血壓、糖尿病、冠心病、慢性阻塞性肺病等）的感染者居家治療，在出現症狀後，儘快使用抗病毒藥物。65歲及以上不論有無基礎疾病的感染者居家治療，在出現症狀後，儘快使用抗病毒藥物以減少重症的發生。同時密切觀察感染者的體温、血氧飽和度、呼吸和神志變化。感染者出現病情變化後儘快前往醫療機構治療。