腫瘤病因學：一種源於生命主要進化轉變的代謝性疾病？
編譯：翁梅琳 ；審校：張軍，繆長虹
對腫瘤起源的清楚認識是有效預防和管理腫瘤的成功戰略基礎。在分子和細胞水平上腫瘤的起源還不清楚。科學家們一直在探究腫瘤起源的主要原因是基因組不穩定還是能量代謝受損。2019年《Oxidative Medicine and Cellular Longevity》雜誌上發表了題為《Cancer Etiology: A Metabolic Disease Originating from Life’s Major Evolutionary Transition?》的綜述，論述了從簡單細胞向複雜細胞為第一次轉變，從單細胞生物轉變為多細胞生物為第二次轉變；這兩種轉變以及NAD+和ATP水平的下降是腫瘤發病的根源，恢復氧化還原平衡和線粒體氧化代謝的重新激活是預防腫瘤的重要因素。現簡單介紹如下：
介紹
腫瘤的起因不是硬件被損壞（由偶然突變引起損壞的遺傳物質），而是軟件程序（代謝程序）發生錯誤。那麼，用化療和放療來摧毀硬件（殺死細胞），而不是用更智慧的方法來重新編程細胞內軟件，以恢復正常的線粒體功能和代謝，是否一直都是錯誤的？
有些腫瘤細胞存在零突變，健康組織中的癌症驅動基因存在許多體細胞突變，這些突變並不會導致腫瘤發生。此外，關於細胞核和線粒體轉移的實驗表明，當腫瘤線粒體轉移到正常細胞的細胞質時，其致癌表型會得到提升，反之亦然。通過移植非腫瘤線粒體可抑制轉移細胞的腫瘤特性，正常線粒體功能可以抑制腫瘤發生，三羧酸循環（也叫檸檬酸循環或Krebs循環）的代謝酶被認為是腫瘤抑制因子。
抑癌基因和癌基因的異常都可能由線粒體功能受損引起。腫瘤的有氧糖酵解在某種程度上表現為癌基因的激活或腫瘤抑制因子的缺失，然後通過穩定缺氧誘導因子（HIF）進一步加強，HIF可編碼所有的糖酵解酶。線粒體通過釋放細胞色素C和抑癌代謝基因來調節細胞凋亡。這個能夠促進腫瘤發展的程序，在低氧和單細胞生命時期的細胞核基因中已經存在。腫瘤細胞將新陳代謝轉向糖酵解，是在氧氣有限的情況下的生存策略，以增加細胞生長和增殖所需生物合成中間體的可用性。
1.1 體細胞突變理論vs代謝損傷理論/腫瘤線粒體理論。
目前，腫瘤被認為是一種由多種癌基因和抑癌基因突變引起的遺傳性疾病。細胞核中的基因突變是腫瘤的因，還是腫瘤的果？腫瘤是否由線粒體功能受損和代謝功能障礙引起，這些損傷會激活葡萄糖代謝偏離能量生產（從氧化磷酸化轉變為糖酵解）並刺激細胞生長嗎？是基因不穩定還是能量代謝異常導致腫瘤發生？雖然腫瘤生長可用經典的多階段致癌模型來解釋，但不能為腫瘤發展的開始提供理論基礎。普遍認為腫瘤起始是指一個或多個突變將正常的體細胞轉化為潛在的腫瘤細胞，進一步的突變和增殖刺激腫瘤進展。
1.2 線粒體底物水平磷酸化（mSLP）為腫瘤細胞提供能量來源。
受損的氧化磷酸化或缺氧引起的ATP減少，腫瘤細胞必須利用另一種能量來源來補償。葡萄糖和谷氨醯胺為可用的可發酵燃料，由於乙酸和支鏈氨基酸不足，其他氨基酸只能與高能磷酸鹽一起轉化為琥珀酰輔酶A以供使用，琥珀酰輔酶A是mSLP的底物。mSLP通過谷氨醯胺分解產生高能磷酸鹽，並代償了對氧化磷酸化不足或缺陷的腫瘤細胞的能量需求。
1.3 能量缺乏：從呼吸到發酵。
為了多細胞生存，細胞必須適應嚴格的細胞分裂和分化控制，一直持續到以NAD 和ATP形式提供足夠的能量。然而隨着年齡增長，NAD 水平和ATP形式的能量產生會下降，許多腫瘤的發病率隨着年齡的增長而增加。年齡相關的NAD 下降可導致線粒體功能障礙（圖1），從而導致Warburg效應。NAD 或NAD /NADH比值可以影響DNA突變頻率、DNA的表觀遺傳變化以及代謝重編碼。NAD 的作用是接受來自糖酵解和TCA循環代謝產物的氫化物當量，形成還原的NADH，從而使線粒體電子傳輸鏈（ETC）能夠促進氧化磷酸化。此外，高水平的NAD 通過調節SIRT活性，靶向FOXO、PGC-1α、p53、NF-κB、HIF-1α和許多其他細胞靶點，來影響新陳代謝、DNA修復、抗應激、細胞存活、炎症、線粒體功能以及脂質和葡萄糖穩態。
圖1. O2和NAD 是驅動氧化磷酸化的限制因子。
1.4 NAD 增加可能的促腫瘤作用。
NAD 介導細胞凋亡和炎症機制，具有促腫瘤和抗腫瘤作用。衰老細胞分泌的不同炎性可溶性分子可促進腫瘤生長、發展和NAD 代謝，可能影響衰老相關分泌表型（SASP）。Nacarelli等人發現在胰腺癌和卵巢癌的小鼠模型中，NAD 的增加通過高HMGAs和煙酰胺磷酸核糖轉移酶（NAMPT）的表達影響體內衰老細胞的炎症信號，NAMPT通過NAD 介導的AMPK激酶的抑制促進促炎性SASP的產生，從而抑制p53介導的p38 MAPK抑制和增強NF-κB活性。此外，FK866是一種抑制煙酰胺循環酶NAMPT/PBEF（NAD生物合成的瓶頸）的化合物，由於NAD 消耗，FK866作為腫瘤細胞凋亡誘導劑產生抗腫瘤作用。
1.5 腫瘤和線粒體損傷。
許多環境因素（如輻射、污染物和缺氧）通過增加活性氧（ROS）的產生進而損害線粒體和細胞呼吸。因此，ROS誘導的呼吸系統損傷促進缺氧狀態，穩定轉錄因子HIF，並上調葡萄糖轉運蛋白進入細胞。線粒體氧化磷酸化的效率隨着年齡的增長而降低，假性缺氧增加，導致細胞凋亡增加。然而，在極少數情況下，一個“叛逆細胞”決定不犧牲自己，接受細胞凋亡死亡，以保存有機體。相反，為保護自己，“自私的叛徒細胞”激活一個史前程序，以獲得足夠的能量水平。上述程序激活發酵，從而關閉基因組穩定性、腫瘤抑制控制機制和線粒體凋亡反應，允許這樣的細胞進入其原始狀態。這些過程的激活導致細胞內的熵態水平更高。典型的細胞是一個高度有序的低熵系統，需要投入大量的能量來保持系統的低熵。為了維持遠離熱力學平衡的穩定熵，生命系統利用信息和能量。線粒體受損導致的能量損失限制了損傷修復所需的能量供應，基因組穩定性增加了熵，破壞了細胞組織的秩序。
1.6 “默認”代謝程序是否包含在多細胞生物糖酵解或氧化磷酸化的細胞中？
線粒體受損或細胞團生長（腫瘤的缺氧區域）導致有氧呼吸受損，但腫瘤似乎不會因缺氧受到影響。研究表明，線粒體在一些腫瘤細胞中並沒有受到損害，腫瘤細胞似乎在暴露於缺氧條件之前已利用糖酵解代謝。因此，腫瘤細胞向有氧糖酵解代謝轉換的改變可能導致史前程序將癌前細胞逆轉為胚胎程序，通過營養獲取和代謝支持細胞生長。在大氣中形成氧氣之前，增殖和發酵是後生動物細胞的主要表型和默認狀態。根據Szent Gyórgyi的説法，腫瘤是一種無限制細胞發育的狀態。那是在植物生長之前，在富氧大氣之前；生命只是在發酵，有着無限的端粒酶。當有營養物質時，單細胞生物就有增殖的進化壓力，通過發酵葡萄糖以儘快地產生能量，滿足生產新細胞的需求。1940年，法國生物學家Jacques Monod在用葡萄糖或乳糖餵養大腸桿菌的實驗中首次發現，基因可以被代謝重塑調節。儘管無氧糖酵解效率較低，但比氧化磷酸化要快得多。在正常細胞通過氧化磷酸化消耗一個葡萄糖分子所需的相同時間內，腫瘤細胞消耗13個葡萄糖分子，其中只有一個通過氧化磷酸化。這種轉變可以從進化的觀點來解釋，因為這可能有助於單細胞有機體在有糖的情況下迅速壟斷糖，併為競爭的微生物創造不利的環境。
1.7 為什麼腫瘤細胞更喜歡從葡萄糖中提取能量？
Warburg效應能使腫瘤細胞將營養物質轉化為不同的大分子，以便快速分裂。一旦腫瘤細胞達到氧擴散極限並缺氧，腫瘤細胞要麼死亡要麼適應糖酵解表型。如果“叛逆細胞”不轉變成這樣一種原始的能量形式，它們將死於細胞凋亡或缺乏ATP。因此，缺乏ATP的細胞經常發生凋亡。相反，通過激活糖酵解，“叛逆細胞”刺激細胞分裂，抑制細胞凋亡和分化。這樣的細胞進化成獨立生存。當停止合作，優先發酵時，分化和專門化被逆轉為更原始的形式，並有利於向去分化細胞的過渡。這樣的細胞將自我保存/再生所需的能量傳遞給增加的繁殖；因此，細胞修復的能量，以及細胞週期阻滯調節和損傷細胞凋亡清除時對應激的適應性反應都被消耗殆盡。此外，糖酵解顯著減少細胞氧化應激。合成谷胱甘肽需要葡萄糖和谷氨醯胺衍生的穀氨酸，谷胱甘肽提供高抗氧化能力，並保護腫瘤細胞在化療和放療期間免受活性氧生成增加的影響
1.8 為什麼進化會保留細胞激活有氧糖酵解的能力？
對抗性多效性假説可以解釋，當胚胎的快速生長細胞比正常分化組織更像癌塊時，發酵是一個有益的過程，有助於機體胚胎髮育第一週時機體的適應能力。胚胎必須在沒有血液供應和氧氣的情況下存活。當卵子到達子宮時，它發育成囊胚，囊胚由100多個細胞組成。一旦進入子宮，胚胎就附着在子宮內膜上。只有在胚胎到達子宮後，它才能獲得血液供應和氧氣，從而使其有組織地生長。然而，在生命後期，激活“癌基因”以推動糖酵解的能力可能會對機體的健康不利，因為細胞可能會癌變。
更重要的是，無氧糖酵解在短時間的劇烈運動中被激活，提供能量。經過10-30秒的短時間高強度無氧運動，大部分細胞能量來自無氧糖酵解系統，表現為血乳酸水平升高。該系統提供長達2-3分鐘的ATP。然後，能量的產生又轉換回氧化磷酸化。雖然從氧化磷酸化到無氧糖酵解的急性轉換是由高強度無氧訓練觸發的，但永久轉換到慢性糖酵解的原因仍然未知（圖2）。一個觸發因素可能是持續性炎症和氧化應激增加，從而穩定HIF-1-alpha，使細胞處於缺氧狀態（Warburg效應），從而導致代謝重塑向糖酵解方向發展，從而加速腫瘤發展。無氧糖酵解和不完善的呼吸鏈產生大量ROS，形成一個無休止的循環，對mtDNA造成更大的損傷，減少氧化磷酸化的能量形成，進一步促進發酵。
圖2 代謝改變影響腫瘤相關基因改變。
1.9 腫瘤幹細胞代謝重編程。
腫瘤幹細胞（CSC）假説指出，惡性腫瘤是由一羣具有與正常成人幹細胞相似的生物學特性的腫瘤細胞引發和維持的。正常幹細胞向CSC的轉化通過增殖和分化途徑的失調或通過誘導腫瘤蛋白活性。另一種選擇是對突變細胞進行潛在的去分化，使這些細胞獲得類似幹細胞的特性，適用於所有來源的細胞。非CSCs可被轉移到CSCs，反之亦然，以響應內在和/或微環境信號（如癌基因、抑癌基因、缺氧、氧化應激、營養缺乏和表觀遺傳學），這意味着代謝重編程可能在CSC轉變過程中發揮重要作用。Menendez等人認為CSC代謝重編程可能是另一種致癌機制。在早期胚胎細胞中觀察到的糖酵解活性增加以及在腫瘤幹細胞中的高增殖和擴散相似，它們恢復了更原始的能量生產代謝模式。腫瘤幹細胞表達的代謝缺陷與所有類型的腫瘤細胞相同。線粒體功能、氧化還原狀態和ROS的形成在CSC的分化、維持和自我更新中起着重要作用。在誘導多能幹細胞（IPSC）中觀察到的現象和在腫瘤細胞中一致，有氧糖酵解的刺激支持，而糖酵解酶的阻斷則減緩了腫瘤代謝重編程。在胚胎細胞、CSC和其他腫瘤細胞中，觀察到在O2存在下糖酵解增加和氧化磷酸化受損。
1.10 糖酵解代謝和氧化磷酸化的代謝重編程：是炎症應激的觸發因素嗎？
許多研究表明慢性炎症和腫瘤之間有着密切的聯繫。儘管慢性炎症的機制非常複雜，炎症和腫瘤增加的確切作用仍不清楚，但核因子-κB（NF-κB）被認為是炎症的主要激活因子，而p53是主要的腫瘤抑制因子，發揮着關鍵作用。NF-κB系統的激活增加了凋亡抵抗，激活了慢性炎症反應，並減少了自噬清除。此外，分泌細胞因子和生長因子的巨噬細胞被促進腫瘤細胞生長和轉移的炎症反應所吸引。
1.11耐藥性。
耐藥腫瘤細胞在很大程度上是由旁觀者癌前細胞的呼吸損傷引起的。雖然細胞毒性藥物和輻射使腫瘤細胞對經典治療方法具有高度的抵抗力，但當使用限制飲食和旨在逆轉腫瘤細胞異常能量代謝和生長行為的方法時，這不再是個問題。耐藥性是腫瘤細胞發酵代謝的結果。葡萄糖和谷氨醯胺有助於谷胱甘肽的合成，谷胱甘肽保護腫瘤細胞免受氧化應激。抑制腫瘤細胞糖酵解可以增加腫瘤對常用抗腫瘤藥物的敏感性，並克服耐藥性。飲食限制、定期禁食和模擬禁食的飲食正逐漸成為預防和治療癌症的干預措施，並與化療和放療結合起來。
“論腫道麻”點評
明確惡性腫瘤的起源是有效預防和管理腫瘤成功策略的基礎。結果表明，致癌過程並非由隨機或隨機基因突變的累積所驅動，而是由線粒體代謝疾病引起的。然而，究竟是什麼觸發了腫瘤細胞的重新編程代謝仍有待闡明。另外，還需要進一步研究代謝異常與基因突變的因果關係，以及研究突變引發代謝異常的能力。
基於代謝和標準細胞毒性的治療方法應該結合起來的理念。恢復線粒體代謝/功能的策略既可以預防腫瘤（如熱量限制或間歇性禁食），也可以治療腫瘤（使用藥物，如谷氨醯胺拮抗劑和6-重氮-5-氧-1-降亮氨酸（DON），以及其他包括KD-R在內的藥物）。有證據表明，恢復氧化還原平衡和線粒體氧化代謝的重新激活是預防腫瘤發生的重要因素。需要進行臨牀前研究，然後進行隨機對照臨牀試驗，研究恢復線粒體代謝的策略，以及代謝和標準細胞毒性治療方法的協同效應。如果沒有額外的研究結果，目前還沒有特別的治療方法。建議進一步研究協同治療方法的治療效應，以確定其在未來腫瘤治療的臨牀應用潛力。
編譯：翁梅琳
審校：張軍，繆長虹
原始文獻：Poljsak B, Kovac V, Dahmane R, Levec T, Starc A. Cancer Etiology: A Metabolic Disease Originating from Life's Major Evolutionary Transition?. Oxid Med Cell Longev. 2019;2019:7831952.
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“論腫道麻”系列回顧：
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159.術前應用β-受體阻滯劑普萘洛爾可降低乳腺腫瘤轉移風險：一項II期臨牀隨機對照試驗
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152.飲食攝入量參與調控循環炎性單核細胞池
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150.利多卡因和酪氨酸激酶（Src）抑制劑對乳腺腫瘤術後轉移的影響
149.NK細胞代謝與腫瘤微環境
148.飲食限制期間骨髓對免疫記憶的保護和優化作用
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114.利多卡因抑制細胞骨架重構和人乳腺癌細胞遷移
104.丙泊酚對乳腺癌細胞、患者免疫系統及預後的影響
99.阻斷免疫檢查點的腫瘤免疫治療
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79.自噬在腫瘤轉移中的作用機制
71.腫瘤微環境中腫瘤細胞與腫瘤相關巨噬細胞的代謝變化及相互影響
70.mTOR信號通路在腫瘤免疫中的作用
69.腫瘤抑制因子PTEN的功能和調控
68.線粒體乙酰化：蛋白組學，sirtuins去乙酰化酶， 以及對代謝和疾病的影響
67.腫瘤糖基化可為免疫治療提供新的免疫檢查點
66.缺氧和酸中毒：免疫抑制因素及治療靶點
51.生理和病理狀態下的血管內皮細胞代謝
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44.確診結直腸癌後服用NSAIDs還來得及嗎？
32.圍術期體温調節與熱平衡
12.圍術期管理與腫瘤相關認知功能損傷
8.謹小慎微，靜脈麻醉藥對腫瘤手術預後的影響
3.手術切除腫瘤是治療的結束，也是新挑戰的開始