PD-1/PD-L1、CTLA-4等第一代免疫檢查點抑制劑研究方興未艾，新一代免疫治療靶點賽事已開啓。TIGIT抑制劑Tiragolumab聯合PD-L1抑制劑阿替利珠單抗率先取得了亮眼成績，兩代ICI結合擦出了哪些火花？
周彩存教授
同濟大學附屬上海肺科醫院腫瘤科主任、同濟大學醫學院腫瘤研究所所長。中國臨牀腫瘤學會執行委員、中國臨牀腫瘤學會非小細胞專委會主任委員、中國醫促會胸部腫瘤分會主任委員、國際肺癌研究學會董事會委員（IASLC BOD）、中國抗癌協會肺癌專業委員會常委、中國抗癌協會腫瘤藥物臨牀研究專業委員會副主任委員、中國醫師協會腫瘤分會常委、上海市抗癌協會 副理事長、上海市抗癌協會肺癌分子靶向和免疫治療專委會主任委員、上海市醫師協會腫瘤分會副會長、上海市醫學會腫瘤分會副主任委員、上海市領軍人才。
隨着PD-1/PD-L1、CTLA-4等第一代免疫檢查點抑制劑（ICI）獲批併成功應用於臨牀，現今免疫治療已成為腫瘤治療不可或缺的一部分，改變了腫瘤治療的格局。然而當前的ICI適用人羣有限，仍有很大部分患者未能從中獲益（圖1）[1]。如何擴大免疫治療獲益患者羣體並進一步提高腫瘤免疫治療的療效，靶向於其他腫瘤抑制途徑的新一代的ICI，如TIGIT、LAG-3、TIM-3抑制劑等，成為了業內探索的目標。
圖1. 不同瘤種中PD-1/PD-L1抑制劑患者獲益情況
新一代ICI賽事已開啓，TIGIT抑制劑Tiragolumab率先取得了亮眼成績。2020年5月14日，羅氏宣佈 CITYSCAPE研究的雙陽性結果[2]，這是第一項評價Tiragolumab 聯合PD-L1抑制劑阿替利珠單抗（Atezolizumab) 對比安慰劑聯合阿替利珠單抗作為 PD-L1 陽性轉移性非小細胞肺癌 (NSCLC) 患者一線治療的療效和安全性的隨機對照II期臨牀研究。結果顯示，與安慰劑聯合阿替利珠單抗治療相比，Tiragolumab聯合阿替利珠單抗可以顯著提高患者客觀緩解率（ORR）和無進展生存期（PFS）。該研究的完整結果亦在今年ASCO（美國臨牀腫瘤學會）線上會議的口頭報告中展示（摘要號：9503）。
圖2. ASCO上CITYSCAPE研究公佈
同時阻斷TIGIT與PD-L1可增強NK細胞的
抗腫瘤活性並激活腫瘤特異性T細胞
▍TIGIT可抑制NK細胞與T細胞的抗腫瘤效應
TIGIT是一種免疫檢查點蛋白，其在淋巴細胞，尤其在效應CD8 T細胞和自然殺傷（NK）細胞中高表達。研究發現TIGIT可以在腫瘤免疫循環的多個步驟中抑制免疫細胞（圖3）[3]，當NK細胞和T細胞表面的TIGIT與腫瘤細胞表面高表達的脊髓灰質炎病毒受體（PVR，或稱CD155）相結合時，NK細胞和T細胞的腫瘤細胞殺傷作用被抑制[4]。
圖3. TIGIT對腫瘤免疫循環的抑制作用[3]
▍阻斷TIGIT可逆轉NK細胞耗竭並促進NK細胞依賴性腫瘤免疫
2018年，國際頂級期刊Nature Immunology雜誌上刊登了一項關於TIGIT的重要研究成果[5]。
研究顯示，腫瘤發展過程中TIGIT可導致NK細胞耗竭，抗TIGIT單抗可逆轉NK細胞耗竭並促進NK細胞依賴性腫瘤免疫。此外，阻斷TIGIT後會以NK細胞依賴性方式產生有效的腫瘤特異性T細胞免疫（圖4），該方式可增強以激活T細胞免疫為主要途徑的PD-L1抑制劑的治療效果。
TIGIT和PD-L1均在腫瘤免疫抑制中發揮重要作用，阻斷這兩種途徑可協同激活T細胞並增強NK細胞的抗腫瘤活性。兩者結合是一種有前途的抗癌治療策略，有望增加患者對免疫治療的反應，擴大可能受益人羣的範圍。
圖4. 阻斷TIGIT可激活NK細胞與T細胞的抗腫瘤效應[6]
CITYSCAPE研究榮登ASCO
兩代ICI強強聯手，共克肺癌一線治療難題
▍CITYSCAPE研究主要分析結果：Tiragolumab聯合阿替利珠單抗治療可帶來ORR和PFS獲益
Tiragolumab是一種靶向於TIGIT的單克隆抗體，由羅氏自主研發，它與TIGIT結合後可以阻斷TIGIT與CD155之間的相互作用。一項關於Tiragolumab單藥或Tiragolumab聯合阿替利珠單抗用於多種實體瘤治療的臨牀研究（GO30103研究，NCT02794571）正在進行中。研究初步結果顯示，Tiragolumab單藥或聯合阿替利珠單抗的耐受性良好，且Tiragolumab聯合阿替利珠單抗治療顯示出積極療效。
為了進一步驗證Tiragolumab聯合阿替利珠單抗一線治療NSCLC患者的有效性與安全性，羅氏開展了Tiragolumab的II期臨牀研究CITYSCAPE。CITYSCAPE是一項在全球開展的前瞻性、隨機、雙盲、安慰劑對照II期臨牀研究，納入了135例未經化療的PD-L1陽性（經22C3 IHC pharmDx Dako檢測，TPS≥1％）、局部晚期不可切除或轉移性NSCLC患者。
患者按照 1:1 的比例被隨機分配接受Tiragolumab 阿替利珠單抗（TA組）或安慰劑 阿替利珠單抗（PA組）治療，直至發生疾病進展或喪失臨牀獲益，以比較Tiragolumab 阿替利珠單抗聯合治療與安慰劑 阿替利珠單抗治療的有效性與安全性。共同主要終點為研究者評估的ORR和PFS。次要終點包括緩解持續時間（DOR），安全性和總生存期（OS）。探索性終點是PD-L1狀態對ORR和PFS的影響。
初步分析（數據截止至2019年6月30日，中位隨訪5.9個月）結果顯示，TA組在意向治療 (ITT) 人羣中達到了兩個共同主要終點。與安慰劑 阿替利珠單抗相比，Tiragolumab聯合阿替利珠單抗的ORR得到改善（31% vs 16%），中位PFS得到提高（5.42個月 vs 3.58個月），疾病進展或死亡風險下降 43%（HR=0.57，95%CI：0.37-0.90）（圖6）。
圖6. 2020ASCO: CITYSCAPE研究主要研究ORR與PFS結果
另外，自主要分析之後繼續隨訪6個月（數據截止至2019年12月2日，中位隨訪10.9個月），在ITT人羣中觀察到，與安慰劑 阿替利珠單抗相比，Tiragolumab 阿替利珠單抗聯合治療組的 ORR（37% vs 21%）（圖7）和中位PFS（5.55 個月 vs 3.88 個月）（HR=0.58，95%CI：0.38-0.89）（圖8）均有顯著改善。
圖7. 2020ASCO：繼續隨訪6個月後ITT人羣的ORR結果
圖8. 2020 ASCO：繼續隨訪6個月後ITT人羣PFS結果
▍PD-L1高表達人羣可能更能從Tiragolumab 阿替利珠單抗聯合治療中獲益
在 PD-L1高表達 (TPS≥50%) 患者中開展的探索性分析顯示，與安慰劑 阿替利珠單抗治療相比，Tiragolumab 阿替利珠單抗聯合治療組的ORR顯示出具有臨牀意義的改善 (66% vs 24%)（圖9），疾病進展或死亡風險下降 70%（中位PFS為未達到 vs 4.11個月；HR=0.30，95%CI：0.15-0.61）（圖10）。
圖9. 2020 ASCO：繼續隨訪6個月後 PD-L1高表達人羣ORR結果
圖10. 2020 ASCO：繼續隨訪6個月後PD-L1高表達人羣PFS結果
▍Tiragolumab聯合阿替利珠單抗治療安全性良好
安全性數據表明，Tiragolumab聯合阿替利珠單抗給藥的耐受性良好。兩種免疫療法聯合給藥時，3-5級不良事件 (AE) 的發生率與安慰劑 阿替利珠單抗治療相似（48% vs 44%），兩組5級AE發生率亦相似（5% vs 7%）（圖11）。免疫聯合治療組的免疫介導不良事件（imAE）發生率較安慰劑 阿替利珠單抗組略高（69% vs 47%），但主要為1-2級的皮疹與輸注相關反應，臨牀上可控（圖12）。
圖11. 2020 ASCO：CITYSCAPE研究安全性結果
圖12. 2020ASCO: CITYSCAPE研究免疫相關不良事件
CITYSCAPE試驗的成功有望推動Tiragolumab 阿替利珠單抗的聯合治療模式成為NSCLC一線治療新方式，使更多患者獲益。
▍探索新的免疫治療模式，兩項Tiragolumab相關III期臨牀研究正在開展
基於良好的Tiragolumab的II期研究數據，為致力於探索新的免疫療法，近期羅氏公司啓動了兩項 III 期臨牀試驗（SKYSCRAPER-01和SKYSCRAPER-02），旨在評估 Tiragolumab聯合阿替利珠單抗治療某些類型的肺癌患者的獲益情況。
SKYSCRAPER-01研究（NCT04294810）：比較Tiragolumab 阿替利珠單抗與安慰劑 阿替利珠單抗用於未經治療的PD-L1陽性（TPS≥50%）NSCLC患者的有效性與安全性的III期臨牀研究，於2020年3月4日啓動[7]。
SKYSCRAPER-02研究（NCT04256421）：比較Tiragolumab 阿替利珠單抗 化療與安慰劑 阿替利珠單抗 化療在廣泛期小細胞肺癌（ES-SCLC）患者中有效性與安全性的III期臨牀研究，於2020年2月5日啓動[8]。
總結
作為新的免疫治療靶點，TIGIT及其抑制劑Tiragolumab備受業內關注。CITYSCAPE試驗結果顯示，ITT人羣（PD-L1 TPS≥1%）和PD-L1高表達人羣（PD-L1 TPS≥50%）均可從Tiragolumab聯合阿替利珠單抗治療中獲得有意義的、持續性的ORR和PFS改善，且安全性良好，可耐受。Tiragolumab聯合阿替利珠單抗的組合模式或許有望成為NSCLC一線治療新選擇，期待Tiragolumab兩項III期臨牀試驗的結果。