自然界內生物體是如何行使自身功能的？
生物可以呈現各自的生物形態，執行特定的任務，並且適應不斷變化的環境。這些功能都是由於生物體內 “遺傳電路” 的存在才成為可能。遺傳電路，即相互作用的基因網絡，可以用於執行生化計算。
近日，中國科學院深圳先進技術研究院合成生物學研究所、深圳合成生物學創新研究院的陳業研究員，就在發展釀酒酵母轉錄調控元件定量設計基礎上，首次實現了真核生物中基因迴路的自動化設計，並實現了大規模基因迴路長時間（包含 11 個轉錄因子，大於兩週時間）的穩定狀態切換和動態過程預測。相關研究發表在《自然 • 微生物學》，陳業是第一作者。
（來源：《自然 • 微生物學》）
設計生命體背後的奧秘之處在哪裏？陳業向 DeepTech 做了深度解讀。他用 “搭積木” 來形容自己的研究工作。
（來源：陳業，受訪者提供）
解答 “真核生物” 的複雜難題
遺傳電路存在於自然界的每個角落，它在我們體內的大腸桿菌中，它存在於潮濕環境下瓦磚的青苔中；它也存在於你身體里正在與癌症和感染 “抗爭” 的免疫細胞中。不止於此，推動人類文明車輪不斷向前的各種生物資源——食物、材料、藥物等等，都是自然利用遺傳電路對生化過程進行精確調控而建立起來。
然而，儘管它們具有無處不在的性質，但遺傳電路尚未被現代生物技術領域充分利用。
麻省理工學院亞歷克 · 尼爾森（Alec A.K. Nielsen）曾在文章中提到，自然的遺傳電路已經被研究超過半個世紀。早在 1961 年，法國科學家 François Jacob 和 Jacques Monod 發表了一篇具有里程碑意義的論文，文中描述了原核細胞大腸桿菌中感應和消耗乳糖的遺傳電路。
他們關於代謝基因是如何被調控的研究是遺傳電路領域的開山之作。
然而，儘管科學家已經取得了部分進展，但目前針對遺傳電路的設計還是一個手動且容易出錯的過程。科學家經常花費數年時間，通過反覆試驗來創建具有功能的遺傳電路設計。
同時，人類對於真核細胞的 “電路編輯”，仍有未被跨越的鴻溝存在。這讓我們探索生命體內在奧秘、改造生命體“為我所用” 的程度大打折扣。
“最主要的原因是二者的內在運轉存在差異”，陳業表示，“真核生物和原核生物的轉錄、翻譯體系是完全不同的。”
具體來看，真核生物轉錄是在細胞核中進行，而原核生物沒有細胞核；同時，真核生物不能獨立轉錄 RNA，而原核生物可以直接起始轉錄合成 RNA，其中，真核生物轉錄和翻譯不能同時進行，而原核生物卻可以；真核生物成熟的 RNA 需要經過修飾，剪切等加工過程，而原核則不需要。
“所以，一些從高層次領域設計原理是通用的，有些是不通用的，需要去發展一些新的方法去適應一個新的體系。”陳業告訴 DeepTech，這也是團隊展開此項研究的底層邏輯和目標。
因此，團隊選擇酵母細胞作為研究對象，進行遺傳電路工程化設計的研究。酵母細胞實際上是介於原核和高等真核生物中的細胞，與複雜的高等生物人的調控方式相比，酵母細胞內部的運轉具有一定的相似性。“研究過程中，一般會先找一個更合適的‘模式生物’，它在生產週期和基因操作層表面，都要更易操作和培養，而酵母細胞的種種特性，可以充當研究過程的中介。”
但想要和真核生物 “深入溝通”，首先需要跨過“系統” 這道坎兒。陳業和團隊的系統構建工作就此展開。
生物體的“設計師”
DNA 讀寫技術的進步給合成生物設計生命體的思路提供了可以落地的可能。如今，合成生物學的研究希望通過編 DNA 序列，構建生物系統，實現預期功能。
“這需要我們像‘搭積木’一樣，去設計細胞。”陳業説。
這裏的 “積木” 不是單一的，而是由 DNA 序列、元件（幫助完成生物活性功能的物質）、迴路、系統組成，從底層構建開始，向上逐層級構建生物體系的“巴別塔”。
這時，軟件系統的設計和構建在其中扮演着 “穿針引線” 的角色。
早期，電子工程師通常需要精心設計並手工佈置電路圖。直到 20 世紀 70 年代，這個領域第一次嘗試了自動化：“佈局佈線”技術被用於定位所有電子元件和電線。
到了 20 世紀 80 年代，電子設計自動化（EDA）的出現使得編程語言可以幫助我們在計算機上設計電子線路。從這一發展中汲取靈感，科學家們進而建立了一個基因電路設計自動化平台，“Cell Logic”（簡稱 “Cello”）。此時，人類甚至可以使用計算機語言來“編寫” 所需的遺傳電路。
Cello1.0 就此誕生。然而，它卻不能直接應用於真核生物，團隊進而將其架構升級為 Cello 2.0，以適應更多場景的應用——實現編輯真核生物的能力。
圖丨基因迴路自動化設計軟件“Cello 2.0”（來源：上述論文）
陳業介紹，在系統構建的過程中，團隊選擇將 “計算機輔助設計軟件（CAD）” 引入基因迴路設計。“相比之下，手動設計生物迴路費時費力且容易出錯。因此，我們希望開發基因迴路設計工具改變這種狀況，自動化和程序化地完成基因迴路的設計、構建、測試的過程。”
為實現這個過程，團隊把 “基因迴路” 看作 “電子電路”，從類似的地方出發，進行設計思路的平行應用。“主要在於信號傳導。在電子電路中，不同類型的輸入信號被轉化為電信號進行處理運算；而在基因迴路中，信號可以通過生物分子的相互作用進行傳遞和運算，轉化為下游輸出信號。所以，可以把細胞內蛋白質翻譯及細胞內信號通路的表現形式用信號操縱的方式進行調控。” 陳業説道。
“我們為細胞內的調控信號設計一個‘圖紙’，讓細胞的生命過程按照圖紙呈現的思路有序進行，這一過程中，我們在人為地設計和改造細胞。”陳業強調，其中，基因電路中的生物元件，和其中信號（輸入—輸出）對應的數量關係，是實現功能的核心參數。
“我們之前就在原核生物中開發了一套構建方法，也預測信號的傳遞函數關係。現在，我們將這個策略推廣到釀酒酵母（Saccharomyces cerevisiae）系統裏，去設計、測試、調控各種參數，讓此前的發現在真核生物中同樣受用。”
圖丨釀酒酵母邏輯門元件的設計、傳遞函數、正交性（來源：上述論文）
研究實現了遺傳回路功能。其中，最複雜的迴路包含 11 種調控蛋白，16 個轉錄調控單元，33kbp 大小。並且所有迴路都可以在長達 2 周的時間內穩定切換狀態，其中的動力學過程也可以被模型準確預測。
圖丨釀酒酵母複雜基因迴路的測試、長期動態過程（來源：上述論文）
談及未來的研究計劃，陳業表示，“這項研究一共花費了 4 年的時間，未來，我希望通過理性設計的方法，去優化在產業中應用的生命體，讓合成生物學的工業化過程更加可控。”
可能，未來我們餐桌上的那杯酒，就是來自科學家設計思路下的細胞產品，設計師們又在 “搭積木” 了。
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參考：
https://medium.com/@asimov_io/the-circuitry-in-our-cells-e31db7c92e32
https://zhuanlan.zhihu.com/p/42804506