一、一拍即合
隋文帝楊堅能夠建隋，離不開他身邊關隴貴族的支持，可是幫助他建隋並建設隋的第一功臣，卻並非出身關隴貴族,而是來自當年敵對的東魏。
公元540年，曾經強大的北魏已經分裂成隔黃河相望的東西兩魏。東魏是高歡掌權的鼎盛時期，因此處處壓過西邊的西魏。可是東魏的諫議大夫高賓卻感覺非常不爽，他感到自己被人嫉恨，感覺有人屢次在高歡面前進讒言，他從高歡的眼神中看出了不信任，心中非常害怕。為了保命，高賓拋家棄口，單人匹馬渡過黃河逃到了西魏，他受到西魏權臣宇文泰的重用，並被八柱國之一的獨孤信引為親信，賜姓獨孤。
獨孤信就是後來的隋文帝楊堅的岳父。
第二年，高賓在西魏就有了一個兒子，名叫。
西魏、北周是關隴集團八柱國十二大將的圈子，而並非關隴集團的高熲，卻因為獨孤信這條線走進了楊堅的圈子。
高熲從小就讀了不少經書和史書，看問題非常有大局觀，17歲時成了北周齊王宇文憲的記室，即秘書。宇文憲是武帝宇文邕的五弟，文韜武略樣樣皆能，高熲在他身邊當秘書，見識了不少文武之事。
後來高熲又跟隨周武帝宇文邕參加了平北齊的戰爭，之後又參加了隰州（今臨汾）的平叛。雖然不知道高熲在平齊戰爭中是什麼職位，可是從他獲得軍功，而且後來屢為監軍之職看，高熲很可能在平齊戰爭中就是監軍。因為平北齊的戰爭並不好打，甚至非常兇險，因此通過這次戰爭，高熲以文官參武事，自然也有不少心得。
高熲成了能文能武的人才，被正要用人的楊堅看上。楊堅識人，他認為高熲看問題明瞭，而且性格又剛強，“習兵事，多計略”，於是想將高收為自己的手下。高熲也看好楊堅，他非常堅決地説：“願受驅馳。縱令公事不成，亦不辭滅族。”高熲的意思很明確，就是要輔佐楊堅做皇帝，就算冒着滅族的風險也要幹。
這個時候周宣帝宇文死了，他的兒子周靜帝才8歲，楊堅作為皇太后楊麗華的父親就成了輔政。高挑開天窗説亮話，向楊堅推心置腹而不是藏着掖着，證明楊堅沒有看錯人。
高熲成了楊堅丞相府的司馬，而司馬乃是武將之職，説明楊堅對高熲的定位，乃是參與征討武事。
二、對楊堅的雪中送炭
楊堅雖然輔政，可是地位並不穩固，他剛輔政，就迎來了第一個危機，即三方構亂。
相州（治所今鄴城）總管尉遲迥、鄖州（治所今湖北安陸）總管司馬消難和益州（治所成都）總管王謙分別起兵反抗。
相州總管尉遲迥首當其衝，他的8萬步騎前鋒氣勢洶洶向西而來，抵達了武陟（今河南武陟）。楊堅命令戰功赫赫的名將韋孝寬率軍迎戰，可是韋孝寬軍抵達永橋（今河南武陟縣西）就再也不敢前進。
名將韋孝寬面對的，只是名不見經傳的尉遲迥兒子尉遲惇，之所以不敢前進，根源還是在其首鼠兩端，對形勢觀望。
楊堅自然明白箇中原因，他想到了派監軍。楊堅第一個點將是崔仲方，崔仲方為難地説自己的父親還在尉遲迥控制的地盤，因此不方便去；楊堅第二個點將劉昉、鄭譯，當初是這兩人矯詔楊堅輔政，算是楊堅的鐵哥們，可是患難之中見真心，這兩人也推託不去。
楊堅連着點了兩次三人都被推託，可想而知他內心的陰影面積。
這時，高熲主動上前請纓。不知道當時高熲的舉動會讓楊堅驚愕的嘴張得多大，或者是否熱淚盈眶，反正高熲此舉對楊堅來説，是雪中送炭。
高熲説到做到，他連母親也來不及面辭，他“遣人辭母，雲忠孝不可兩兼，歔欷就路”命人去向老母親辭行，並告知忠孝不能兩全。
高熲帶着他義無反顧的決絕，一到韋孝寬軍中就穩住了軍心，他們一直打到尉遲迥的老巢鄴城，並最終攻破鄴城，逼得尉遲迥自殺。
三方構亂中的首亂被平定，大漲了楊堅的志氣，也使得首鼠兩端之人端正了態度，另外的勳州和益州兩方面就好辦了，被楊堅一一平定。
三、成為首席宰輔
楊堅建隋後大封功臣，他首先想到的就是高熲，他讓高熲擔任尚書左僕射，進封渤海郡公，而且直呼高熲為獨孤，非常明確地告知文武，自己和高是鐵哥們。一時間，高熲成為楊堅身邊第一紅人，“朝臣莫與為比”。
高熲是熟知歷史的人，他知道被抬得太高不是好事，於是上表“遜位”，請求讓給蘇威。蘇威是北周權臣宇文護的女婿。楊堅一開始也想成其所想，可是幾天後就後悔了，不僅不同意，還又給了高熲一個左衞大將軍職。
高熲成了楊堅身邊的首席宰輔。
高熲是個能文能武的人，他成為宰輔，為楊堅的隋朝走向輝煌奠定了基礎。
四、四件大事奠定隋朝強盛的基礎
楊堅在高熲的輔佐下做了四件大事，將他的大隋推向了強盛。
首先做的就是立法。在楊堅剛登基的開皇元年，即公元581年，高熲等人蔘與制定了新的法律，形成歷史上意義深遠的《開皇律》，也成為後來唐朝法律的藍本。
其次就是罷郡。立法的問題解決後，隋朝官員太多的問題顯現出來，隋朝承繼西魏和北周，當時為了和北齊及南朝搶人才，封了不少官員，封官就要有地盤，因此地盤越分越小，形成了官多地小的局面。
在高熲和蘇威的建議下，隋文帝楊堅罷除郡一級建置，地方實行州縣兩級制，減少了層次，也就減少了官員，卻提高了效率和節省了開支。
第三，當時門閥大户隱藏户口，逃避賦税，使得國家吃虧。高熲重新查户口，同時設立減輕賦税之法，讓那些不見於户籍的黑户成為自由的農民。這樣一來，國家不僅增加了人口，也增加了收入，而這正是隋朝強盛的根本，即“隋代之盛，實由於斯”。
第四，大力起用人才。經高熲起用的人才不少，其中著名的有蘇威、楊素、賀若弼、韓擒虎等四人。蘇威是文人，後來也成了隋朝宰相，而楊素、賀若弼、韓擒虎則是隋朝四大名將中的三位，其中的楊素更是以文韜武略成為大隋第一將。
五、滅陳首功
隋朝強大後，統一天下就被提到了日程，面對江南陳朝，高熲提出了先動搖陳朝國本的伐陳之策。
高熲動搖陳朝國力的中心思想就是利用南北方糧食收成的時間差，在陳朝要收穫糧食時，就放出攻打陳朝的消息，讓他們無法收成；而且不斷的放言攻打陳朝，讓陳朝疏於防範；又以大規模的特種兵先期潛入陳朝，放火燒陳朝百姓的糧倉。
如此的結果，使得陳朝愈加衰弱。
公元588年，高熲擔任楊廣的長史，領近52萬人馬分8路滅陳。此時的楊廣才20歲，楊堅讓楊廣領兵的目的是為了給楊廣立威，而實際戰爭幾乎都是高指揮調度，“三軍諮稟，皆取斷”。
伐陳之役大勝，活捉陳主陳叔寶，可是這麼大規模的征服戰役，不僅沒有受到被征服的江南人民憎恨，反而被江南人民稱頌，認為統帥很“賢”。這個“賢”名雖然是記在了楊廣頭上，實際卻是高熲之功。
對高熲的作用，隋文帝楊堅心裏很清楚，因此此役之後，楊堅加高熲上柱國，進爵齊國公，賜物9千段，定食千乘縣1千5百户。
柱國是關隴集團的最高職位，高熲以一介北齊外來户進入了關隴集團的圈子。
六、興建新都城
隋文帝嫌長安城太小，因此修建了新的都城—大興城，正式奠定了今天西安城的基礎。而新都城修建的項目經理就是高熲。
大興城的修建，是又一個劃時代的工程。所謂仿唐代長安城設計的日本京都，追蹤溯源，實際是仿隋代大興城。
七、被罷免不怨恨反而高興
如果要問隋文帝楊堅最信任最得力的人是誰，非高熲莫屬。不僅僅因為高熲是他的首席宰輔，更因為高是他的親戚。
高熲和太子楊勇是親家。
雖然有如此的位高權重，又有如此的親戚關係，高卻一直戰戰兢兢做事，不敢居功自傲，更不敢結黨營私，除了個人原因，也源於他的家風。
當年高的父親高賓來到北周，就因為自己是單槍匹馬的外來户，擔心受懷疑，有意田產和房舍，顯示自己要為北周效力終生，更小心翼翼不參與任何黨派。
高熲剛當上宰相，他的母親就對他説：“你已經富貴已極，只剩下一個砍頭了，自己要小心。”
因此，高熲總是戰戰兢兢如履薄冰，在外人眼裏，這是一個十全好人。
可是，公元599年8月，給楊堅做了19年宰相，58歲的高熲突然被罷職了。
高熲被罷職，首先是得罪了那位信奉一夫一妻制的獨孤皇后。
楊堅對獨孤皇后一輩子忠貞，晚年喜歡上了尉遲迥的孫女。尉遲迥是楊堅剛輔政時起兵反對的北周相州總管，失敗後他的子女流放的流放充公的充公，沒想到他的孫女又進入了楊堅的視野。
楊堅把尉遲迥的孫女藏在宮中，卻被其他宮女出賣給了獨孤皇后。獨孤皇后立刻殺了這個美女。楊堅委屈又沒有辦法，賭氣騎馬出宮跑進了山裏，結果被和楊素追了回來。高熲對楊堅説了男人的話：“怎麼能因為一個婦人而不管天下呢？”
高熲這句話，後來被獨孤皇后知道了。獨孤皇后非常生氣，她生氣看不起她。
後來喪妻，獨孤皇后出於好心，想操辦着為他再找一個。高熲説自己要吃齋唸佛，不願意續絃。可是，後來高熲的小妾又為他生了一個男孩，這讓獨孤皇后非常生氣。
獨孤皇后是個嫉妒心很強的女人，不僅不要楊堅寵愛別的女人，也看不慣大臣們喜歡上除老婆以外的女人，她討厭男人寵愛小妾，更何況高還欺騙她。於是獨孤皇后非常生氣地對楊堅説高熲不誠實，不值得信任。
獨孤皇后的這句話，讓楊堅聽進去了。但是如果説楊堅聽了獨孤皇后的話才罷免高熲，未免兒戲。
更深層的原因，楊堅要罷免太子楊勇，而楊勇和高是親家。
楊堅曾經向高熲吹過風，沒想到一向對楊堅很聽話的高熲這次堅決反對。為了能讓楊廣順利即位，楊堅必須將高熲拿下。
於是，楊堅以參與謀反的罪名，罷免了高熲的宰相職位，只留了他齊國公的名號，不久更取消了高熲齊國公的名號，將他貶為平民。
高熲並不生氣，他一直將母親的話記在心裏，因此在朝期間一直都戰戰兢兢，被罷免後他在心裏“歡然無恨色”。
對來説，被罷免讓他感到很高興，因為沒有被砍頭，他早就想“功成名就身退”。
對楊堅來説，卻不是好事，高熲的被罷，預示着他的大隋結束了欣欣向榮。唐代史學家杜佑説：“隋氏資儲遍於天下，人俗康阜，熲之力焉”杜佑認為高熲的功勞猶如蕭何和諸葛亮。
高熲被罷的第二年，楊勇被廢，心機重重的楊廣被立為太子，預示着隋朝兩世而亡的未來。
楊堅還沾沾自喜，以為自己慧眼識人，立了一個好太子。