劉伯温作為一代帝王師，在輔佐朱元璋推翻元朝統治者，平定陳友諒等割據勢力期間，屢出奇謀，為朱元璋建立大明王朝立下汗馬功勞。由於劉伯温料事如神，又常常以神鬼之名替朱元璋出謀劃策，所以被世人視作是諸葛亮一類能掐會算的“神人”，並有“三分天下諸葛亮，一統江山劉伯温”之説。然而，就是這樣一生充滿神話色彩的劉伯温卻死得異常離奇。有人認為劉伯温是被丞相胡惟庸所毒殺，也有人認為是朱元璋指使胡惟庸毒殺劉伯温。那麼，真相到底如何呢?
胡惟庸有毒殺劉伯温的動機嗎?
朱元璋罷掉丞相李善長之後，想任命與劉伯温交好的楊憲為丞相，便向劉伯温徵求意見。但劉伯温卻反對説：“楊憲雖説有丞相之才，但缺少丞相的器量。能勝任丞相一職的人一定要保持心靜如水，將義理作為權衡事物的標準，而不能主觀臆斷，但這些楊憲做不到！
朱元璋問劉伯温：“那汪廣洋如何?”
劉伯温説：“他的器量還不如楊憲呢！
朱元璋接着問：“那胡惟庸呢?”
劉伯温長嘆一聲，直言不諱地回答説：“胡惟庸當丞相就像駕車—樣，我擔心他會把車轅給毀掉！“
朱元璋見劉伯温將自己挑選的幾個人一一否定，然後雙眼直勾勾地盯着劉伯温看了片刻，説了一句意味深長的話：“我的丞相恐怕沒有能夠超過先生的了！“朱元漳的言外之意是説，沒有人比你劉伯温更適合當丞相了吧！
劉伯温聽罷，心頭一顫，連忙跪在地上解釋説：“我過於疾惡如仇，不擅長左右逢源，又不喜歡煩瑣的工作，恐怕會辜負陛下的重託。您不必擔心找不到大才，只要您悉心尋找，就一定能夠找到的。只是眼前的這些人還不適合罷了！“
當朱元璋與劉伯温的一番對話不知道怎麼就傳進了胡惟庸的耳朵。胡惟庸對劉伯温可謂是恨之入骨，兩入自此結下了樑子。俗話説，寧過於君子，而毋失於小人。過於君子，其為怨淺；失於小人，其為禍深。得罪了胡惟庸這種骨灰級的小人，劉伯温為自己埋下了禍根。
洪武四年(公元1371年)，劉伯温被賜還鄉。有一次，劉伯温請求朝廷在談洋設置巡檢司，懲治暴民。不久，茗洋逃軍造反，當地官員擔心朝廷降罪，便隱匿不報。劉伯温讓長子劉漣越過由胡惟庸掌管的中書省直接上報到中央。
胡惟庸見劉伯温越級上報，非常生氣，心想，你劉伯温不把我當回事，就別怪我給你找事兒！於是，他暗中慫恿官員向朱元璋誣陷劉伯温説：“談洋有帝王之氣，劉伯温企圖在那裏修建墳墓，百姓不同意，所以劉伯温就上疏朝廷在那裏設置巡檢司，實際上他是想借助朝廷的勢力來驅逐百姓。”胡惟庸的這次誣陷對劉伯温來説是非常致命的!因為“帝王之氣”是每一個在位帝王最為忌諱的事，一旦發生這樣的事，與之相關的人只有死路一條。況且這種事信則有，不信則無。
朱元璋一生都十分迷信鬼神，並且對於一切能夠威脅到他皇位的事一向零容忍。不過，幸運的是朱元璋並沒有嚴懲劉伯温，而是僅僅剝奪了他所有的俸祿。
劉伯温聽説胡惟庸用極其歹毒的方式誣陷他，內心惶恐不安。為了讓多疑的朱元璋放寬心，劉伯温立刻搬到京城並住在了朱元漳的眼皮子底下。就是想告訴朱元漳，一切都在你的掌控之中。
見到朱元璋後，劉伯温並沒有隻言片語的解釋，只是不斷地向朱元璋請罪，而朱元璋對此並沒有過多地追究。
劉伯温來到京城不久，朱元璋便不顧劉伯温當初的建議，任命胡惟庸為丞相。劉伯温不無憂傷地感嘆説：“假如我的話沒有應驗，那將是蒼生的福氣啊！”
胡惟庸對劉伯温確實想除之而後快，但他會毒殺劉伯温嗎?
朱元埠和胡惟庸有沒有毒殺劉伯温?
在京城居住期間，劉伯温因為憂憤而生病。而最讓他憂憤的莫過於胡惟庸的誣陷以及朱元璋的猜忌。
朱元璋聽説劉伯温生病了，便派胡惟庸帶着御醫去看望劉伯温。然而，劉伯温吃了御醫的藥後，病情不但沒有好轉，反而嚴重惡化了，並且腹內似乎長出一個拳頭大的石塊。
不久，朱元璋特批劉伯温回老家養病。劉伯温回鄉一個月後，便闔然然長逝了。
五年後，朱元璋以胡惟庸謀反為名將胡惟庸處死。在審查“胡惟庸謀反案”期間，中丞塗節揭發胡惟庸曾指使御醫在劉伯温的藥中下毒致使劉伯温死亡。
事實上，混跡官場多年的胡惟庸會傻到明目張膽地帶着御醫去毒殺劉伯温嗎?倘若劉伯温因為吃了他帶的御醫開的藥方而死，他能脱得了干係嗎?再説了，劉伯温清楚地知道胡惟庸對他恨之入骨，由胡惟庸帶來的御醫開的藥方以及抓的藥，他會放心地吃嗎?此外，劉伯温曾經編撰過一本名叫《多能鄙事》的書，書中對藥物有大量的記載，這也説明劉伯温精通藥理，所以他不太可能被輕易地毒死。
由此可見，説胡惟庸毒殺了劉伯温一事並不成立。當然，由朱元璋指使胡惟庸毒殺劉伯温一事就更加不能成立了。
劉伯温是怎麼死的?
劉伯温最有可能是在憂憤交加的情況下病死的。而對此事負有重大責任的應當是朱元璋。
朱元璋雖然表面上對劉伯温非常恭敬，將他視作自己的張良，然而事實上朱元璋卻一直猜忌甚至畏懼劉伯温。
西漢初年，張良輔佐漢高祖劉邦奪取天下後，劉邦在大封功臣時，封張良為留侯，並讓他自擇三萬户作為封邑。而當時功勞排在第一位的相國蕭何的封邑也不過才一萬户。張良懂得明哲保身，所以堅辭不受，只要了當初與劉邦相遇時的留縣。
然而，同為謀士並且功勞不亞於張良的劉伯温卻僅僅被封為誠意伯(爵位分為公、侯、伯三等)，俸祿只有240石。而功勞排在第一位的李善長則被封為韓國公，俸祿4000石。兩者功勞不相上下，但待遇卻有天壤之別。
朱元璋當初問劉伯温關於任命誰為丞相更合適一事時，恐怕只有朱元漳與劉伯温兩入在場。如果有其他人在場，劉伯温又豈會説得如此露骨呢?既然是兩個人，胡惟庸知道劉伯温説自己壞話的消息一定來自朱元璋。朱元璋一向忌憚劉伯温，想要為劉伯温樹敵，激怒胡惟庸也是一個不錯的辦法。此外，當初劉伯温反對過的楊憲、汪廣洋兩人，後來也均被朱元漳一一任命為丞相。朱元漳藉助他人打壓劉伯温的用意不言自明。
朱元璋深知胡惟庸記恨劉伯温，還特意派胡惟庸帶着御醫去看望劉伯温，這種行為無異於是讓黃鼠狼給雞拜年。
劉伯温性情剛烈，疾惡如仇，知道朱元璋聯合大臣不斷地打壓自己，所以才會憂憤交加，以至於身患重病。
面對朱元璋的打壓，劉伯温依舊謹小慎微地侍奉朱元璋。當初劉伯温在老家歸隱時，從來不提自己的功勞，每天以飲酒下棋為樂。縣令多次求見，都被劉伯温拒絕了。有一次，縣令喬裝打扮成村民求見劉伯温，劉伯温讓入燒飯款待他。席間，縣令向劉伯温坦白了自己的身份後，劉伯温連忙起身自稱“草民”，然後離開了。
劉伯温因整天生活在猜忌與憂憤之中而病死也屬正常。至於劉伯温説自己腹中有拳頭大的石塊，有學者認為很有可能是腫瘤，而劉伯温所得之病也很可能是肝癌晚期，所以從發病到去世的時間間隔非常短。