本文作者：張驍、何西、劉慎翔、卜佩璇，編輯：郭邦暉、吳靖，製圖：李鑫、趙毅，頭圖來自：視覺中國
一、2020年發生了哪些重要變化？
1. 中國製藥與生物技術行業市場保持高速發展
根據弗若斯特沙利文分析，2020年我國醫藥市場規模將達1.71萬億元人民幣，同比增長5.0%。其中，生物藥市場規模增速最快，同比增長18.5%，2020年預計可達3697億元人民幣，並以19.1%的5年複合增長率大幅領先化學藥和中藥市場。
同時，根據國家統計局的數據顯示，2020年1~12月我國醫藥製造業規模以上工業增加值同比增長5.9%，醫藥製造業投資同比增長28.4%，顯示出非常強的市場熱度。
從專利藥和仿製藥的維度拆分來看，2020年專利藥市場規模可達9639億元人民幣，同比增長6.0%，佔整個市場的比重將達54.6%；仿製藥市場規模7,508億元，同比增長3.7%，市場比重將達45.4%。
相信隨着創新藥物相關政策利好、醫藥企業研發支出增加、創新藥投資熱度增加等，創新藥市場仍會實現較快增長，且未來在中國醫藥市場的佔比還將進一步提高。
（1）國產創新藥趕超全球研發進度，多個藥物獲得FDA認證
在過去的3年間，選擇在海外開展新藥臨牀試驗已逐漸成為當前中國創新藥公司進行國際化佈局的一大常態，諸多公司實現從追隨全球熱門靶點藥物到在某些領域搶佔First–In-Class / Best-In-Class的轉變。
2019年11月，百濟神州的BTK抑制劑澤布替尼（zanubrutinib）獲FDA批准用於治療經治的成年套細胞淋巴瘤，成為首個獲得FDA突破性療法認定和首個在美國獲批的中國自主研發抗癌創新藥，具有里程碑意義。目前，跟隨澤布替尼的腳步，多款國產創新藥已在美國處於臨牀後期，有望擴展中國創新藥在全球市場的版圖。
在未被滿足的臨牀需求領域，部分國產創新藥也獲得了FDA的認可。2020年，中國創新藥在FDA審批收穫頗豐，十餘款藥物獲得審評審批加速、突破性療法和孤兒藥認證，國內第一批出海創新藥已初具全球競爭力。
（2）Lisence-In&Out;均實現大爆發，國際化合作日益頻繁
國產創新藥的升級同時也體現在國際化的合作上。以往中國藥企更多是從海外早期或中期Biotech企業引進產品以豐富管線，但以百濟神州與Amgen達成多個產品的戰略合作為例，2020年中國藥企無論是在license-in或license-out都加速了與跨國大藥企的合作，且在交易金額上也位列世界前列。
License-in方面，2020年，中國藥企達成的license-in產品交易超35個，合作模式涵蓋單個產品至技術平台引進，是當之無愧的licence-in大年。在這其中，值得關注的交易有：
信達生物與羅氏達成20億美元合作，以開發通用CAR-T療法和TCB雙抗。
君實生物與Revitope達成合作協議，引進後者開發的雙抗原導向T細胞嵌合活化專利技術平台，開發5款CD3雙抗。
百濟神州引入BioAtla的腫瘤微環境條件活化抗體技術，以解決CTLA-4抗體的毒性問題。思路迪醫藥花費4億美元引進針對WT1的腫瘤免疫疫苗GPS和通過抑制GAS6-AXL信號通路傳導而調節腫瘤微環境的AVB-500。
License-out方面，相比往年每年只有1~2個對外授權的案例，2020年國內藥企對外授權案例數量超15個，從產品到技術，多個項目首付款過億美元，實現了量和質的雙重突破。從對外授權的火爆程度看，中國藥企的研發能力已初步得到了海外市場的認可。值得關注的交易有：
天境生物的CD47單抗lemzoparlimab，Abbvie以總金額近30億美元獲得其在大中華區以外的權益，創下2020年交易金額紀錄。
禮來2020年從中國獲得了3個新藥的授權，除了與信達繼續擴大基於信迪利單抗在全球的合作之外，還從君實收穫了新冠中和抗體的海外開發權,並從復星醫藥獲得了BCL-2抑制劑在海外的權益。
在熱門靶點SHP2上，加科思完成其兩款抑制劑的對外授權。
和鉑醫藥、藥明康德和天演藥業的生物抗體、ADC等技術平台也達成了多個對外授權交易。
2. 疫情推動生物科技領域投融資熱度空前
回首2020，新冠疫情於年初時爆發，1~2月蔓延至全國，後迅速擴大至全球。在疫情和政策兩大因素的交互影響下，國內醫藥行業整體呈現先抑後揚的表現，全球生物製藥行業也出現空前的熱度。
疫情對醫藥行業的利好很大程度上體現在了資本層面。一方面，疫情讓更多的人關注並重視醫藥行業，市場關注和熱情大幅提高。另一方面，疫情導致經濟下行，全球各國政府應對疫情均採取了部分逆週期的政策和手段，利好生物科技類高風險資產；我國當前貨幣政策較為寬鬆，且財政政策也支持生物醫藥類國家重大戰略新興產業的發展。因此整體而言，疫情在資金層面為創新藥企業提供了非常積極的資本環境。
海外生物科技市場持續火熱，2020年美國生物科技領域一級市場融資數量上升至近200件，融資規模增加68%達到128億美元，下半年融資數量上升，三季度融資數目和總金額全年最高。
中國生物科技領域一級市場融資於2020年出現爆發式增長，全年融資數量增長超過200%，融資規模增加近300%，達到近40億美元。疫情期間一級市場表現火爆，二季度單季融資總金額佔全年40%，前三個季度融資數目逐步增加，四季度有所放緩但融資金額仍較高。
科創板和港股退出機制明確，二級市場表現超預期
科創板自設立以來，醫藥及生物科技公司IPO數量及發行總市值迅速走高，2020年上半年受疫情影響略有下滑，但三季度迅速回升，IPO數量及金額創歷史新高。
就符合科創板第五套標準的研發型企業而言，大多發行市值集中於100~150億元，治療領域聚焦腫瘤，且均有創新管線，但整體處於臨牀後期研發階段，在符合創新概念的同時降低了監管機構非常關注的研發風險。
作為創新型藥企上市的另一個重要渠道，自2017年開始，港股醫藥與生物科技公司IPO數量逐年增長，2020年醫藥與生物科技公司赴港股上市熱情高漲，IPO發行總市值增速達65%，IPO數量創下新高。
同時，2020年下半年港股18A迎來爆發，IPO數量與發行總市值均創歷史新高。2020年上市的16家醫藥與生物科技公司中，14家為18A，未盈利企業上市已成為常態。
3. 監管及政策環境助生物科技行業邁入“快車道”
（1）審評審批提速，准入通道通暢
2020年3月30日，新版《藥品註冊管理辦法》正式出台，並於7月1日起正式施行。在新版《藥品註冊管理辦法》中，“設立突破性治療藥物、附條件批准、優先審評審批、特別審批四個加快通道”的修改為創新藥的加速審批打開了新的路徑。如今政策導向已經從大方向上鼓勵創新, 逐步升級到細化至臨牀價值和臨牀需求。
這一演變亦與國際趨勢同步。FDA多年來一直在使用這些加快藥物開發與審評的工具，2011至2018年間，FDA批准的367種新型藥物和生物製品中，200個（54%）至少使用了一種加快開發的審評工具，其中44個（12％）為加速批准。
新版管理辦法發佈後，2020年8月CDE官網公佈首個擬突破性療法，南京傳奇生物的LCAR-B38M CAR-T拔得頭籌，率先納入優先審評的新藥包括恆瑞醫藥的TPO-R激動劑海曲泊帕乙醇胺、基石藥業的KIT/PDGFRA突變激酶抑制劑阿泊替尼、君實生物的PD-1抗體特瑞普利單抗、百濟神州的PARP抑制劑帕米帕利膠囊、以及和黃醫藥的MET抑制劑沃利替尼。
2020年CDE受理的1類新藥IND數量快速增長並再創新高，超過20個國產創新藥提交了上市申請，國產新藥獲批數量超兩位數。隨着近年來IND數量的爆發式增長，結合審評審批通道的升級，預計未來國產新藥每年獲批的數量將保持持續增長。
（2）醫保談判成常態化，品類持續放大，創新仍為主旋律
2015年2月9日，國務院發佈《關於完善公立醫院藥品集中採購工作的指導意見》，首次在頂層設計層面提出分類採購的新思路，要求對部分專利藥品、獨家生產藥品建立公開透明、多方參與的藥品價格談判機制。2015年10月，經國務院批准，原國家衞計委等16個部委建立起部門協調機制，組織開展了首批國家藥品價格談判試點工作。
自2016年第一輪醫保藥品的准入談判起，至今已完成共五輪醫保談判。其中談判品種自第一次的替諾福韋酯、埃克替尼和吉非替尼三個品種上升至第五輪的162個，平均降幅維持在40%~60%之間，疾病領域涵蓋腫瘤、肝炎、心腦血管、糖尿病、風濕免疫等多個重大病種。
在最新一輪的醫保談判中，談判後有66個品種調入醫保目錄內，30個為本土企業生產，其中PD-(L)1領域恆瑞、君實、百濟盡數入圍，而默沙東、BMS、阿斯利康、羅氏等跨國藥企的PD-(L)1均未被納入，更多的本土藥企預計將通過談判實現以價換量，獲取更大的市場份額。
除醫保談判外，帶量採購也已進行三次，第四次即將啓動。2018年11月國家醫保局在上海陽光醫藥採購網正式發佈公佈《4+7城市藥品集中採購文件》，第一批目錄共31個品類，試點範圍為北京、天津、上海、重慶、瀋陽、大連、廈門、廣州、深圳、成都和西安共11個城市，共25個品種中選，其中原研藥僅3個共佔比12%，國產替代效應明顯。
此後，帶量採購規則進一步完善，允許多家企業中標，允許同一藥品不同企業中選價格存在一定差異，逐步建立起常態化、規範化、全國覆蓋化的長效機制。目前，帶量採購已擴展至全國，品種上升至90個，採購前市場規模持續增加，劑型範圍不斷擴大。
2020年醫保資金在疫情方面投入較大，疫情過後醫保控費力度可能會加大，對支付端造成進一步壓力。隨着醫保談判和集採政策逐漸向常態化發展，未來更多藥企將在支付壓力下倒逼由仿製向創新轉型，從長期角度看，創新仍會是不變的主旋律。
（3）DRGs元年聯合DIP，深度優化醫保支付方式
我國過去的醫保主要以按項目付費（FFS）支付和總額預付為主。
按項目付費支付是指根據診療過程中發生的具體項目和數量給予事後付費，多做項目多賺錢，因此容易導致過度診療；總額預付是指現行醫保總額預付制度,主要是把區域基金分配到各家醫院，不考慮醫院業務量變化，按照歷年水平進行調整，一定程度上導致醫院不接危重症等難治病例的現象。
歐美和日本自80年代起已開始探索DRGs付費方式，即按疾病診斷相關分組付費。DRGs根據病人的年齡、性別、住院天數、主要診斷、病症、手術處置、疾病嚴重程度及合併症、併發症等因素，將臨牀特徵相近的病人分入一組，以組為單位確定打包的醫保支付標準，各地醫療保險機構以此標準對醫療機構進行預先支付。醫院在收治參加醫療保險的病人時，醫療保險機構按照該病種的預付費標準向醫院支付費用。
2019年國家醫保局、財政部、國家衞生健康委、國家中醫藥局聯合印發《關於按疾病診斷相關分組付費國家試點城市名單的通知》，確定了北京、天津、河北邯鄲等30個城市作為DRGs付費國家試點城市。經過3年的正式醖釀，各試點城市2020年下半年模擬運行，2021年啓動實際付費，成為我國DRGs元年。
在DRGs試行半年後，我國同時又引入了DIP分值付費體系，2020年11月公佈的試點城市達71個。DIP則不再細化醫療機構的總額控制指標，而是將項目、病種、牀日等付費單元轉化為一定點數，年底根據各醫療機構所提供服務的總點數以及地區醫保基金支出預算指標，得出每個點的實際價值，按照醫療機構實際點數付費。在DIP制度下，醫療機構若想獲得更多的分配額度，則需要更高的點數，促進醫院提供更多高效並經濟的醫療服務。
無論是DRGs分組付費還是DIP分值付費，兩者都是針對住院病人的分類，本質均是控制醫療費用的不合理增長。DRGs/DIP導入後，醫保部門可更好地控制醫保支付總額，而醫院則需控制單次住院費用，迫使醫院提升效率降低服務成本，抑制過度檢查、過度治療，同時提高診療質量以期獲取更高的點數。
當然，每一個全新制度的導入都伴隨潛在問題，如誇大患者病情套用重症費用標準、為節省成本而減少必要的診療項目、資源向三級醫療機構傾斜等。未來DRGs和DIP是二選一或共存尚未確定，實際的效應仍有待驗證及完善，但我國多元化控費的大方向已非常明確，藥企及醫院降價控費的壓力將長期存在。
（4）商業保險初露頭角，個人支付能力持續提升
如果説醫保是基本醫療資源的公平分配，那麼商業醫療保險則是差異化的個體選購。目前來看，商業保險的發展環境相對健全，政府一方面支持私立醫院的開設與運營，另一方面出台相關個人所得税優惠政策，直接或間接刺激並鼓勵商業醫療保險的發展。
相比美國發展成熟的商保體系，我國的商業健康保險仍處於初步發展階段，地域發展不均衡、產品形式有限、保障條款不規範等問題亟待解決。但隨着居民健康意識與可支配收入的提升，個人或企業加入商業保險的行為越來越常見，我國健康險近年來整體發展快速，保費收入保持增長態勢，相應私立醫院已多達上萬家，預期未來將成為醫保基金支付以外的另一大支撐。
4. 前沿技術大放異彩，眾多技術值得關注
（1）mRNA技術領銜新冠疫苗研發，必將改寫疫苗行業大格局
傳統疫苗通常需要8年或更長時間才能從實驗室推向市場，這一過程包括設計、開發、臨牀前測試、臨牀試驗和法規審查。而由於mRNA疫苗具有設計快、生產快的技術優勢，在新冠疫苗研發競賽的一開始就迅速成為首批上市新冠疫苗的最有力競爭者。
事實也是如此，全球第一個被批准大範圍使用的新冠疫苗為BioNTech與輝瑞合作生產的mRNA新冠疫苗，不僅安全性佳，其三期臨牀試驗數據顯示保護效力達90%，另一款來自Moderna公司的mRNA疫苗的保護效力也達到了94%，表現優異。
據統計，mRNA疫苗是目前全球範圍內接種人數最多的新冠疫苗，其保護效果和安全性目前得到了真實世界數據的支持。這些數據預示着mRNA技術具有抵禦未來傳染病爆發的潛力，利用mRNA技術開發疫苗，已經不再是純粹的科學挑戰，而更像是一個工程問題。
有理由相信，整個疫苗行業大格局都將隨着mRNA技術的應用而改寫。同時，基於mRNA疫苗的技術機理和作用路徑，人們對利用mRNA疫苗攻克腫瘤同樣充滿期待。
（2）AI+藥物研發成為新藥研發新路徑
一般而言，創新藥物的研發、上市過程需要耗費數十年，並花費數十億美元，且失敗率達90%以上。
2020年，FDA共批准53款新藥上市，其中35種是小分子藥物，而且這些藥物大部分都是根據已知分子靶點設計出來的，發現能夠作用於廣泛適應症新靶點的新分子極其罕見。而伴隨着藥物研發數據的高速累積和數字化轉型、人工智能技術（AI）的加速發展，AI在新藥發現的應用日益增多。
相對於傳統的方法，原則上，AI可以更快、更低成本並能做出更好的決策，尤其是在合適的數據或模擬允許的情況下。從藥物靶點發現、虛擬篩選、藥物合成，ADME-T（吸收、分佈、代謝、排泄和毒性）性質預測和理化性質（如晶型）預測，藥物重定位，到藥物臨牀試驗管理、患者招募，再到藥物警戒應用和真實世界證據生成，AI與藥物研發全流程的融合在探索中前進。
5. 產業變革下新玩家湧入，但基於創新的價值追求不變
（1）不同角色的新玩家聚焦中國創新，重構醫藥產業
在中國創新藥行業的不斷髮展和變革之下，越來越多的新玩家開始加入到這一賽道中。
一方面，傳統醫藥企業逐步重視並拓展創新藥業務，同時持續提升的行業熱度也吸引了眾多科學家着手創業加入其中。另一方面，在國內產業巨頭佈局醫藥投資的同時，海外藥企也在中國設立投資據點，美元基金在中國市場的投資越發活躍，中國創新已進入到全球玩家的視野。
除了恆瑞醫藥、中國生物製藥等國內傳統藥企轉型創新藥企的成功典範外，國內仍有數以千家的傳統藥企，目前他們也在進行着自我創新和業務迭代，成為創新藥行業的新玩家。特別是在其中有很多上市公司，他們中的一部分已經在謀求將其創新藥等業務板塊獨立拆分，以加速推動創新藥管線的業務進展。
隨着國內創新藥行業的不斷髮展，越來越多的新玩家也陸續參與到生物醫藥的投融資市場：
地產領域的巨頭碧桂園在2019年成立碧桂園創投，在健康領域已完成邁博斯生物等多筆投資。
阿斯利康與中金資本聯合成立的全球醫療健康產業基金已經完成10億美元募資。該基金是阿斯利康在全球募集的首個、迄今為止規模最大的醫療健康產業基金，也是阿斯利康產融結合在中國嫁接的首次實踐。
多家美元基金在2020年參與中國生物醫藥企業的融資。康乃德、雲頂新耀、榮昌生物、益方生物、北海康成等數家企業的投資人中出現RA Capital、Janchor Partners、Cormorant等機構的身影。
未來中國生物醫藥行業在企業百花齊放、玩家多樣化的背景下，管線評估與估值判斷等投融資體系將得到不斷完善。
（2）後疫情時代價值迴歸，企業唯擁有持續創新能力才能長期獲得認可
進入2021年後，在疫苗接種普及、防疫成為常態的背景下，疫情帶來的影響預期將會逐漸淡化，行業或將更加側重中長期邏輯的演繹，管線產品的創新性、臨牀數據、團隊執行力等真正體現產品價值的各項維度預期將成為市場定價的首要標準，這對產業玩家也提出了新的要求。
2020年科創板生物醫藥標的供給增加，審核已略微收緊，澤生科技與億騰景昂終止上市，7家第五套標準上市公司中已有2家破發，估值迴歸明顯。科創屬性認定中的隱性要求與退市規則的明確也體現了審核的不斷收緊。
其中，科創屬性要求形成主營業務收入的發明專利5項以上，最近三年研發投入佔營業收入比例5%以上，或最近三年研發投入金額累計在6,000萬元以上，因此純license-in模式公司在科創板需謹慎對待。
退市規則則申明第五套標準上市公司在第4個會計年度如果同時滿足淨利潤為負且營業收入低於1億元，則發出退市警示，鑑於創新藥三期臨牀到上市銷售一般需要3~5年時間，反推可得擬第五套標準上市公司至少需要有進入臨牀3期或註冊臨牀的管線。
港股2020年則兩極分化嚴重，紮實的基本面方能支撐較高估值。和鉑醫藥、先聲藥業、藥明巨諾接連破發，永泰生物IPO之後的第20天破發，7家赴港上市藥企曾經破發。
總結來看，股價不盡如人意的企業主要聚集在擁擠賽道，產品的臨牀價值從市場空間及後續的研發潛力受到質疑；而表現優異的醫藥與生物科技公司則具備市場前景、創新研發、管線佈局三大成功要素。
未來管線是否豐富平衡且層次分明、自研產品是否具有First-In-Class或Best-In-Class潛力、License-in產品是否擁有相匹配的臨牀推進能力、賽道是否着眼腫瘤及自免等大市場或高潛力專科領域等將成為估值差異的原因。
此外，在資本市場熱情一片高漲的環境下，藥物研發的風險可能被短暫的繁華所掩蓋，但多家上市藥企接連終止臨牀的公告仍為投資人敲響了警鐘。可能在很近的未來，創新藥企的股價振幅將持續大幅波動。比如：
百奧泰2月8日發佈公告，公司自主研發的HER2-ADC BAT8001三期臨牀試驗未達到相比對照組（拉帕替尼聯合卡培他濱）的預設優效終點，2.26億元研發費用可能付諸東流，股價應聲下跌18.73%，成為科創板發行企業產品線中終止臨牀的第一個品種。
和鉑醫藥的合作方Immunovant出於安全性問題終止MVT-1401在海外的臨牀試驗，消息發佈當天和鉑醫藥股價大跌11.49%。
開拓藥業的核心產品普克魯胺因未達到臨牀3期的第一個主要終點股價連續下挫接近腰斬，後因普克魯胺在新冠治療上取得重大突破股價收復失地。
此次生物醫藥的上市潮與破發潮相繼出現，與其説是生物醫藥行業泡沫出現並破裂，實則更多的是中國生物醫藥行業在十多年資金和人才的持續投入下，產業鏈和發展邏輯重構的寫照，生物醫藥行業開始走向正軌，逐步邁入技術積累與研發突破期。
藥物研發的風險一直存在，未來自主研發能力、BD與臨牀執行能力、本土商業化的能力將成為價值迴歸的中心，資本市場的投資也將趨於理性。
二、2021年最重要的投資主題及市場預判
1. 腫瘤領域扎堆佈局，眼科等專科等成為重要賽道
相比腫瘤日漸白日化的競爭，眼科目前仍是一片藍海市場。
近年來，隨着我國人口老齡化、生活方式轉變、工作強度增大、過敏源增加、用眼不當等各類因素的影響，眼感染、角結膜炎、乾眼症、角膜損傷、視網膜病變、白內障、青光眼等各種眼疾罹患率逐年增高，眼科市場增長較快。據統計，我國乾眼症患者達7500萬，AMD患者5100萬，青光眼患者600萬，患者基數巨大。
眼科領域的佈局在過去一兩年年已陸續啓動，抗VEGF是目前國內最基礎的眼科用藥研發方向，歐康維視、齊魯藥業、珠海億勝等均有佈局。對於近視老花等患病人數最多的領域，李氏大藥廠旗下兆科眼科宣佈與Nevakar達成產品引進協議，取得低濃度阿托品的獨家商業化權利；極目生物也從Eyenovia公司引進了採用Optejet微量藥物遞送平台的MicroPine。乾眼症方面，恆瑞醫藥自Novaliq引進兩款藥物，計劃攻略治療方案有限的乾眼症賽道。
我國眼科患者基數大，但對於疾病的認知卻遠低於歐美，葡萄膜炎、視網膜病變等領域研發仍多為空白。反觀美國，眼科的治療已跳出抗VEGF療法，新興的治療手段如基因療法、細胞療法、補體療法等均已在臨牀上取得喜人的進展。眼科作為下一個重要賽道，無論從深度或廣度，仍有眾多機會等待挖掘。
2. 小分子領域重獲熱度，新靶點新機制得到驗證
與化療相比，小分子靶向藥物作用機理明確、副作用小，與大分子相比，小分子藥物可口服因而患者依從性更好、且生產成本更低。過去幾年隨着免疫療法的逐漸普及，大分子藥物曾一度佔據了主要視線，但隨着曾經不可成藥的靶點KRAS完成臨牀驗證，預計小分子將重獲研發熱度。
2020年小分子領域共有三大進展。
首先，KRAS靶點上Amgen已提交Sotorasib的NDA，該藥物獲得FDA突破性療法認證；Mirati的KRAS G12C抑制劑Adagrasib在臨牀1/2期中，對特定突變的NSCLC患者DCR高達96%；相關通路上SOS1、SHP2等靶點藥物陸續進入臨牀。
其次，小分子進入一直被生物製劑佔領的自免領域，Abbvie的Upadacitinib在特應性皮炎3期臨牀達到臨牀終點；瑞石生物自主研發的高選擇性JAK1抑制劑SHR0302在針對特應性皮炎的2期臨牀中達到臨牀終點。
最後，PROTAC技術獲得重大突破，Arvinas發佈ARV-110和ARV-471分別針對前列腺癌和乳腺癌患者的積極療效數據，當日股價上漲95%，市值達到23.67億美元；Nurix Therapeutics相繼完成多起交易，包括與吉利德達成總金額達23.45億美元的全球戰略合作，與賽諾菲達成總金額達25億美元的戰略合作。
3. 新冠疫情下，新冠疫苗研發的全球競賽
2020年，新冠疫情催生的醫療投資領域最熱點的投資主題，非新冠疫苗莫屬。
基於多種不同的疫苗接種方法，全球正在開發200多種COVID-19候選疫苗。而在這場新冠疫苗研發競速比拼中，mRNA技術再次站到了歷史舞台前。
去年12月2日，來自國際上“mRNA三巨頭”之一的BioNTech與輝瑞合作生產的mRNA新冠疫苗獲得英國MHRA授予的“緊急使用臨時授權”，成為全球第一個被批准大範圍使用的新冠疫苗，特別這是一款根據III期臨牀試驗的結果批准的新冠疫苗，意義重大。緊隨其後的12月18日，來自Moderna的ｍRNA新冠疫苗也在美國獲得了緊急使用授權（EUA），並且在英國和加拿大也得到了授權。
藉助着疫情期間的熱度，mRNA技術從30年前的“無人問津”到如今的“門庭若市”，成為生物製藥領域的新晉寵兒，也成為了各大製藥公司積極佈局的重要賽道。
4. AI+藥物研發有望成為新藥研發的“基礎設施”
2020年，“人工智能發現分子”入選《麻省理工科技評論》發佈的“全球十大突破性技術”榜單。可以想象，當人工智能與藥物工業這兩個萬億級產業相互碰撞時，將有望爆發出巨大的潛力。
資本市場也對此青睞有加，2020年共有17家AI+藥物研發相關公司完成了20餘輪次融資金額在1000萬美元以上的融資，總融資金額達30億美元左右。
作為此領域首家上市的企業，Schrodinger於2020年2月登陸納斯達克，目前市值達56.6億美元。Schrodinger的發展歷程為行業其他企業提供了可以參考借鑑的發展途徑。公司的核心技術平台為物理計算平台，為新藥研發過程中的預測模型、數據分析、合作等提供整合差異化解決方案。
根據公司最新年報，2020年，TOP20的製藥公司均採用了Schrodinger的解決方案，並貢獻約3200萬美金的業務收入，佔軟件總收入的34%。年合同價值（ACV）超過100,000美元的客户數量也不斷增加，從2018年的122個增長至去年的153個。同時，截止2020年公司ACV超過100,000美元的客户的保留率是99％，創歷年新高。這些都説明了Schrodinger所提供的解決方案越來越受到客户的認可。
此外，公司深入參與到製藥企業的合作研發中，去年與製藥企業合作開展了超過25個新藥項目的研發，這些項目將為Schrodinger帶來包括預付款、研究經費支付以及里程碑付款，並且有可能產生額外的里程碑付款、期權費和特許權使用費。
如2020年11月，公司與百時美施貴寶（BMS）簽訂了一項獨家的全球合作和許可協議，以發現、研究和開發用於腫瘤學、神經病學和免疫學治療領域的靶向藥。根據該協議的條款，公司將從BMS收到5,500萬美元的預付款，並且有資格從BMS收到總計最高可達27億美元的潛在收入。
這種合作既可提前實現一定規模的收入，同時也積累了更廣泛的數據，並獲得TOP MNC的品牌背書，非常有利於公司的業務發展。除了銷售及外部合作外，Schrodinger從2018年中開始開展以發現FIC或BIC藥物為目標的自有研發項目，預計將在2022年提交3個IND申請，並預計在2022年中得到首個IND項目的臨牀數據。
另一家在2020年上市的企業Relay Therapeutics相對來説業務就非常聚焦，基於整合了新的實驗技術（如室温晶體學、冷凍電鏡）和計算技術（如分子動力學和機器學習）的Dynamo平台，並使用定製的超級計算機Anton 3，Relay致力於開發針對蛋白具有更高特異性和效力的靶向藥物。
Dynamo的AI能夠搜索數以百萬計的潛在化合物，以找到提供最大效能、選擇性和生物利用度的化合物，從而最大程度地開發出臨牀和潛在商業化階段的藥物。公司目前的管線包括2個處於臨牀I期的產品RLY-1971（SHP2抑制劑）和RLY-4008（FGFR2抑制劑），及一個Pre-IND的產品RLY-PI3K1047（PI3Kα抑制劑）。
海外已成功上市AI公司的發展為國內企業的發展提供了可參考的範本，雖然國內AI+藥物研發細分賽道過去幾年略顯沉靜，但自去年晶泰科技等多家企業完成融資後，這一賽道已開始明顯加速。隨着不同類別AI+藥物研發企業業務的快速推進，以及在資本的助力下湧現的更多AI+藥物研發企業的成長，AI將勢不可擋地成為新藥研發的新驅動力，有望成為新藥研發的新一代基礎設施。
當然在這個過程中，仍存在着不小的挑戰，比如原有研發系統的數據對接、標準化和整合等問題，而這也為包括國內AI+藥物研發企業在內的所有行業玩家留下了機會。
5. 基因治療賽道熱度持續
2020年的諾貝爾化學獎頒發給了在基因編輯方面作出卓越貢獻的法籍微生物學家Emmanuelle Charpentier博士和美國國家科學院院士Jennifer A. Doudna博士，這讓基因編輯乃至整個基因治療領域都大為振奮。
西方國家第一個基因治療產品是於2012年由歐洲藥品管理局（EMA）批准的UniQure公司基因治療藥物Glybera。雖然該藥在2014年正式上市後的商業化道路上並不成功，並於2017年退出市場，但其上市徹底打開了基因療法的大門。
隨後多年，多個基因療法或相關技術產品相繼湧入市場：2016年，葛蘭素史克的Strimvelis在歐洲獲批上市；2017年，諾華和吉利德分別在美國獲批上市的CAR-T療法Kymriah、Yescarta，以及Spark Therapeutics公司一款基於AAV載體的基因療法藥物Luxturna，等等。
海外資本市場上，2020年基因治療領域企業IPO呈現爆發態勢，全年共有7家企業上市，募集資金12億美金。在我國，除了首款基因治療產品今又生和第二個上市的安柯瑞外，針對基因療法領域正在進行的臨牀試驗多達20餘項，針對的適應症有A/B型血友病、β-地中海貧血、轉移性非小細胞肺癌、食道癌、Leber遺傳性視神經病變（LHON）、自身免疫性缺陷疾病以及各種實體瘤。
與基因治療臨牀試驗火熱開展相同的是，2020年國內基因治療領域投資熱度也非常高，據不完全統計，國內去年已有多家基因治療領域相關企業完成了融資，其中有不少企業完成了2輪或2輪以上的融資。
6. CXO/醫藥外包組織打造優勢、規模化發展
進入21世紀的第三個十年，CXO/醫藥外包組織已經貫穿到藥品生命週期的全流程，作為醫藥產業的重要部門，醫藥外包行業的景氣度與醫藥產業的發展密切相關。
過去十幾年，藉助醫藥產業的快速發展，國內醫藥外包行業也經歷了飛速發展並湧現出藥明康德、康龍化成等多家平台型頭部企業，而藥明生物、泰格醫藥、凱萊英等則在細分領域賽道深耕產業發展，進行橫向業務延展。
CXO行業市場規模主要受下游研發投入和滲透率的影響，如今新藥研發市場競爭日趨激烈，新藥研發的投入持續增長，藥企對於新藥研發效率和質量要求也在不斷提高，再加上鼓勵創新、MAH制度等政策利好，長期來看未來CXO滲透率將持續提升，各細分賽道的頭部公司在持續積累下規模和產業鏈上的優勢不斷加強，形成長期成長趨勢。
2020年國內CXO領域的融資也非常火熱，特別是泰格醫藥登陸港股公開募集逾107億港元，行業影響力進一步提升，CRO行業進入雙巨頭時代。可以看到，在醫療領域投資熱情較高的市場環境下，細分賽道具有明顯技術優勢或規模優勢的企業受到投資人的認可和追捧。
CXO行業的熱度目前還在一直持續，即使2021年才剛剛過去3個月，作為CDMO領域的知名企業，澳斯康在去年連續完成2輪融資的前提下，已在今年3月初完成了新一輪近5億元的C輪融資，顯示投資者依然看好細分賽道頭部企業的成長前景。
三、2021年投資熱點預測
1. 基因療法相關技術
（1）腺相關病毒（AAV）遞送技術
從20世紀70年代起，基因工程技術的發明帶動了基因傳輸、獲取和編輯等與基因療法密切相關的關鍵技術的開發，一些重要的基因工程技術如基因載體技術、基因克隆技術、基因編輯技術等給現代基因療法技術帶來了深刻的影響。
目前，基因療法領域最熱門的技術可以説是腺相關病毒AAV載體遞送技術、CRISPR基因編輯技術、單/雙鹼基編輯技術以及溶瘤病毒基因改造技術等。
腺相關病毒（AAV）最早於在20世紀60年代中期從實驗室腺病毒（AdV）製劑中發現，隨後很快就在人體組織中被發現。它具有無致病性、高效的長期基、表達、易於基因操作以及免疫反應低（或在許多情況下缺乏）的特點，這一系列特性使其成為基因遞送的重要工具。由於不同AAV分型具有不同組織富集效應，科學家也在研究通過AAV載體實現靶向治療的目的。
至今為止，全球已有三款以重組AAV為載體的基因治療藥物獲批上市，另外還有AAV基因治療藥物已提交了上市申請。可以看出AAV基因療法的潛力是巨大的。除了AAV病毒，在臨牀上還在應用的病毒載體包括有腺病毒（AdV）、慢病毒（LV）以及逆轉錄病毒（RV）。
（2）CRISPR基因編輯技術及單/雙鹼基編輯技術
作為基因編輯工具，CRISPR已經成為生物醫學領域的最熱門技術。目前，CRISPR技術發展的相當成熟，2020年更是榮獲諾貝爾化學獎，有望幫助各類遺傳性基因疾病患者獲得新的治療途徑。
在CRISPR技術廣泛運用於基因療法領域的同時，諸如基於CRISPR-Cas13家族的RNA編輯等技術，可對RNA進行編輯、敲除、檢測、追蹤及成像等，值得業界關注。
另一類值得關注的進展是單/雙鹼基編輯技術，由於許多基因組突變發生在單個鹼基中，這對基因編輯提出了更加精確的要求，針對此，CRISPR系統的單鹼基基因編輯技術應運而生。但單鹼基編輯系統存在嚴重的脱靶效應，同時會誘導大量基因突變，另外還存在着編輯窗口單一、編輯轉化效率不高等缺點，故而一種能夠搜索和替換（鹼基）的基因編輯器先導編輯器（Prime Editor, PE）被開發出來，可在不依賴DSB和供體DNA的條件下便可有效實現所有12種鹼基轉換並有效實現多鹼基的精準插入。
（3）溶瘤病毒基因改造技術
溶瘤病毒（Oncolytic Virus, OV）是一類能選擇性感染和殺傷腫瘤細胞的病毒，具有特異性複製能力，並能激發機體產生抗腫瘤免疫反應。通過對自然界存在的一些致病力較弱的病毒進行基因改造製成特殊的溶瘤病毒，利用靶細胞中抑癌基因的失活或缺陷從而選擇性地感染腫瘤細胞，在其內大量複製並最終摧毀腫瘤細胞。
隨着重組病毒基因組改造技術的逐漸成熟，溶瘤病毒療法技術已廣泛運用於實踐。近幾年，溶瘤病毒基因改造技術重新迴歸到大家的視野中，成為國內外基因療法研發領域的星星之火，值得期待。
2. RNA療法
RNA 療法，指以 RNA 為基礎的藥物或疫苗，主要分為寡核苷酸、mRNA和RNA相關小分子三種不同的類別。2020年，基於mRNA 技術新冠疫苗的快速、高效開發和獲批應用，為RNA療法吸引了更多的關注。
隨着去年8月第一個獲批的靶向RNA的小分子Evrysdi（risdiplam）上市銷售，第三季度累計銷售額達890萬美元，去年12月BioNTech和Moderna的mRNA疫苗也相繼獲批，有理由相信RNA療法這股熱度在2021年乃至未來多年內，將持續升温。
目前RNA療法的頭部企業大部分為中小型生物科技公司，大型跨國藥企主要通過與少數幾家頭部RNA生物技術企業深度合作參與其中。根據2020年Nature Reviews Drug Discovery上綜述文章RNA therapeutics on the rise的報道，共有包含mRNA疫苗在內的四百多個RNA靶向藥物開發項目處於臨牀研究的各個階段，可以預見未來將有多個RNA療法獲批上市。
而與全球管線相比，本土企業在RNA領域跟進較慢，以小型生物技術公司和CRO公司為主，大型藥企佈局較少。且現有項目主要佈局siRNA和mRNA技術領域，階段較為早期，競爭尚不激烈。建議投資者關注在核酸水平修飾、遞送系統等方面擁有創新技術，以及在不同疾病領域擁有管線佈局的創新生物醫藥企業。
3. 細胞免疫治療
FDA在2017年先後批准了諾華的Kymriah（淋巴瘤）與吉利德的Yescarta（白血病）這兩個CAR-T細胞免疫療法的上市，使得過去幾年大量的企業在資本的加持下湧入免疫細胞治療賽道。尤其是血液腫瘤這個本就不大的賽道上，擠入了幾十家企業，這種競爭局面和PD-1/PD-L1領域非常類似。
我們認為，CAR-T以及在血液瘤領域能夠證明自己具有商業化能力（研發報證、規模化生產、銷售體系）的公司才具備投資價值，而對於其他處在商業化前期階段的企業，必須要有過硬產品（更確切的療效、更好的安全性、更低的成本）來證明自己。
相對來講，像TILs、U-CART、CAR-NK、TCR-T等處在發展中的技術或可針對實體瘤的CAR-T療法，可能具有更多投資機會。但這類技術面臨着同樣的問題，就是還沒有成功上市的產品作參考案例，這對於投資者來講是巨大的挑戰。
（1）TILs免疫療法
TILs療法的免疫細胞來源於浸潤腫瘤組織，通常要確定患者體內的特定突變，利用突變信息找到能夠有效瞄準這些突變進行打擊的T細胞，然後提取T細胞。這些T細胞可精準識別癌細胞，經體外培養擴增等一系列操作後，重新輸入患者體內，發揮抗腫瘤作用。TILs免疫療法目前還只處於臨牀試驗階段。
作為一種高度差異化、定製化和靶向性的免疫療法，TILs療法在有效性、安全性和可及性方面仍存在一定的侷限性：如從浸潤腫瘤組織中分離出特異性T細胞的操作難度大，尚無統一規範，以及T細胞會被腫瘤微環境抑制等。
（2）通用型CART（U-CART）療法
通用型CART作為一種新一代免疫治療產品，具有可工業化生產、質量穩定、成本低、適用更多病人、週期短等無可比擬的優勢。
但一直以來，FDA對進入臨牀研究的同種異體療法的安全性問題都保持高度警惕。尤其過去幾年，曾發生多次U-CART相關臨牀研究被叫停的事件。這主要是因為異體型T細胞上的抗原受體TCR可能會識別接受者體內的異體抗原，從而引發移植物抗宿主病（GVHD）。
此外，異體T細胞上的HLA表達也會迅速地引起宿主免疫細胞排斥反應。而如何最大限度減少或者避免安全性問題的出現是這類技術成功的關鍵。
（3）CAR-NK療法
自然殺傷細胞（NK）是一組獨特的抗腫瘤效應細胞，具有不受MHC限制的細胞毒性、產生細胞因子和免疫記憶等功能，使其成為先天性和適應性免疫反應系統中的關鍵角色。與CAR-T細胞相比，CAR-NK細胞具有自己獨特的優點，如更安全、更小的機體毒性，對同種異體NK細胞的良好耐受性，除了通過單鏈抗體識別腫瘤表面抗原來抑制癌細胞外，NK細胞還可以通過多種受體識別各種配體來抑制癌細胞。同時NK細胞的來源豐富，在適當的培養條件下容易擴大，以進行廣泛的臨牀應用。
目前，有幾種針對血液惡性腫瘤以及實體惡性腫瘤治療的CAR-NK細胞臨牀試驗正在進行中。
（4）TCR-T療法
TCR-T是給T細胞轉入一個人工T細胞受體（TCR）基因，這個人工TCR是某種能識別患者腫瘤的TCR序列，從而代替天然TCR行使識別靶細胞的功能。TCR-T可以靶向任何一種“非己”的蛋白，有着更廣泛的適用人羣，其機制也更接近T細胞的天然機制（依賴TCR），毒副作用相對較低。
4. 小分子靶向藥物技術PROTAC
靶向蛋白降解嵌合體（PROTAC）不同於傳統的小分子抑制劑，採用事件驅動（event-driven）的藥理學作用模式，即靶蛋白降解，而非傳統的小分子佔據驅動模式（occupancy-driven），即通過結合使靶蛋白失活。
目前的PROTAC分子多使用基於結合E3的小分子，共包括三部分，一端靶向目標蛋白，另一端與泛素E3連接酶結合，中間通過linker連接。PROTAC可拉近靶蛋白與E3連接酶從而促進靶蛋白的泛素化，使其進入泛素-蛋白酶體降解途徑，達到降解靶蛋白的目的。
目前僅有10%的蛋白可通過小分子調控，10%的蛋白位於胞外可通過大分子調控剩餘的80%則被認為不可成藥。對比來看，傳統的靶向藥需要與目標蛋白牢固結合，而PROTAC僅需與目標蛋白弱結合便可對其進行特異性標記，因此PROTAC可靶向目前被認為不可成藥的蛋白。
迄今為止，KRAS、BRD4、RIPK2、ERRα、BRD9、TBK1、Sirt2、CDK9、p38α、Pirin、c-Met、EGFR、FAK、FLT3等蛋白已先後被報道可利用PROTAC技術進行降解。
除作用靶點廣，PROTAC因直接起到靶蛋白降解的催化作用，選擇性更高，且可避免因突變等產生的耐藥問題，同時只需較低的化合物濃度便可以達到很高的降解效率，可潛在降低用藥毒性。
目前PROTAC領域內Arvinas是進展最快的公司，用於治療前列腺癌的雄激素受體（AR）降解劑ARV-110已進入臨牀1期，後續還有針對雌激素受體ER和針對τ蛋白的降解劑。Kymera公司靶向IRAK4的蛋白降解劑預計在2021年開展臨牀試驗。行業內其他玩家包括C4 therapeutics、Captor therapeutics、Nutrix、Cellida、Vividion、Cullgen等。
PROTAC整體尚處於研發早期階段，還有諸多難點亟待攻克，例如分子量大、三聯複合物成藥性差、E3泛素連接酶數量有限、脱靶毒性等。目前PROTAC領域的探索仍以驗證較多的靶點為主，如AR、KRAS等，未來能夠降解以往“不可成藥”靶點的產品才會更有希望成為下一個重磅藥物。
5. 精準導向的“生物導彈”ADC
ADC藥物是一類由抗體、Linker和細胞毒性藥物組成的靶向生物藥劑，其中抗體部分與腫瘤細胞表面的抗原結合後，ADC被腫瘤細胞內吞併在溶酶體中分解，釋放出活性毒素，破壞DNA或阻止腫瘤細胞分裂，起到殺死腫瘤細胞的作用。
ADC兼具抗體的特異性以及小分子的殺傷力，和傳統的抗體相比，ADC因為能在腫瘤組織內釋放高活性的細胞毒素從而理論上療效更高，相比化療全身性副作用小、擁有更大的治療窗口。
目前全球共有10款ADC獲批上市，其中anti-CD30的Adcetris和anti-HER2的Kadcyla和已在中國獲批，2020年Adcetris 全球銷售收入達10.6億美元，Kadcyla銷售收入17.45億瑞士法郎。目前，根據公開數據的檢索，全球共有119款ADC產品處於臨牀階段，主要靶點為HER2、EGFR、TROP-2、PSMA和CD19。
在ADC藥物的研發過程中，三個部件的選擇都至關重要。靶點的選擇和抗體的質量決定了ADC對腫瘤細胞的親和力，Linker的類型決定了藥物的穩定性，毒素的選擇決定了藥物的殺傷力和副作用。ADC到目前已發展了第三代。
第一代藥物以Mylotarg為代表，Mylotarg因選擇不穩定的腙鍵作為Linker導致藥物在血清中過多解離產生脱靶效應且有效性減弱。
第二代的Adcetris和Kadcyla對抗體、Linker和毒素部分都進行了優化，例如Kadcyla曾頭對頭打敗過曲妥珠單抗，但第二代ADC仍是化學方式偶聯，抗體偶聯比（DAR）均一性差，影響藥代動力學且容易產生毒副作用。
第三代ADC得益於定點偶聯技術的發展，包括Thiomab技術、ThioBridge技術、引入非天然氨基酸法和酶催化法等，使得ADC擁有均質單一性在體內更加穩定，用藥窗口得以提升。
目前新的偶聯技術已為ADC打開了更廣闊的空間，同時新型的毒素如PBD、SN-38 等也被逐漸用於藥物研發，ADC賽道已漸入佳境。未來使用不同靶向蛋白或有效殺傷藥物的廣義ADC也值得期待。
6. 腸道菌羣相關微生態藥物
腸道微生物是近年來的研究熱點，但過去十年都未曾給出確定性的結果。
2020年三項微生態藥物臨牀試驗的成功再次激發了人們對於調節腸道微生物治療疾病的關注。
Finch Therapeutics在6月份公佈的II期試驗數據表明其產品能夠帶來統計學意義上顯著的臨牀獲益：在206例患者臨牀二期試驗（PRISM3）中，接受CP101單次給藥的複發性CDI患者中74.5%在第8周達到了持續的臨牀治癒，與對照組患者的61.5%相比，改善具有統計學意義（p<0.05）。
Seres Therapeutics公司在去年8月報告稱其SER-109（糞便細菌純化製劑）在III期臨牀試驗中達到了主要臨牀終點。與安慰劑相比，SER-109 治療能夠使艱難梭菌相關性腸炎的發生率下降超過30%，Seres Therapeutics將會以此為基礎提交BLA申請。
上述臨牀研究成功推動了資本市場的熱情，Finch Therapeutics也在公佈II期實驗數據後的第3個月宣佈完成了高達9000萬美金的D輪融資。而在Seres公司公佈其臨牀試驗結果的當天，公司股價飆升了389.22%。
除了利用腸道微生物治療複發性艱難桿菌感染、潰瘍性結腸炎、炎症性腸病等病症外，還有很多適應症處於早期臨牀階段，如哮喘、類風濕性關節炎、神經退行性疾病、NASH等。此外，研究發現部分微生物的作用是誘發而非穩定免疫反應，這一特點可能有助於增強免疫腫瘤學（IO）藥物的療效。為此百時美施貴寶（BMS）投資了微生物企業Vedanta並開展微生物-藥物（Opdivo）組合的I期試驗。默沙東也與4D Pharma和Evelo Biosciences合作，評估選定的微生物物種是否可以加強其藥物可瑞達（Keytruda）的效果。
特別是腸道菌羣背後是一個龐大的菌羣庫且充滿各種潛在的藥效機制，一旦在此領域有產品獲批上市，就意味着一個巨大的市場即將開啓。
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