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文丨節點財經
恆瑞醫藥、百濟神州、信達生物、君實生物，並稱為PD-1(一種廣譜抗癌藥)“四小龍”。
他們是國內四家成功研發PD-1產品的公司，相比眾多在研的後來者，已經通過先發優勢分得了絕大部分蛋糕。
圖片來源：中信證券研報
截至3月11日發稿，對比“四小龍”如今的股價與市值，從多至少排列下來：恆瑞醫藥股價約為94.3元/股，市值5028億元；百濟神州約為185港元/股，總市值達到2207億港元；信達生物約為78港元/股，總市值1143億港元；君實生物89元/股，總市值779億元。
如今，PD-1市場正在迎來快速增長。即便是在疫情衝擊下，2020年，國內PD-1產品銷售額合計也超過了90億元。弗若斯特沙利文預計，2025年中國PD-1市場規模將達到917億元。
01、“腫瘤神藥”問世之路
PD-1抑制劑通過調節人體自身的免疫細胞來治療腫瘤，具有廣譜抗癌的特性。同一款PD-1產品，往往可以應用於十餘種癌症的治療，因此其被稱為“腫瘤神藥”，很長時間裏都是醫藥研發熱點。
放眼全球，最早推出PD-1產品的是兩家跨國巨頭——默沙東與百時美施貴寶。默沙東的Keytruda（下稱“K藥”）與百時美施貴寶的Opdivo（下稱“O藥”）在2014年獲批上市，隨後其全球銷售額呈現快速增長，搶佔了絕大部分市場。
至今，PD-1的增長勢頭仍不減。2020年全球暢銷藥TOP20中，K藥名列第二，銷售額達到143.8億美元，相比2019年的110.84億美元增長近30%；O藥位居第七，銷售額為69.82億美元，相比2019年下降3%，略顯頹勢。
數據來源：醫藥魔方
這兩款藥品先後在2018年進入中國，K藥每100mg定價17918元，O藥則為9260元。以此計算下來，患者一年的購藥開銷要達到50-60萬元，即便算上慈善贈藥之後，年費用也要20-30萬元。雖然這個價格低於美國定價，但仍讓國內大部分家庭望塵莫及。
K藥與O藥剛在中國站穩腳跟，便迎頭趕上國內創新藥的革命浪潮——政策、產業、人才、資本四要素齊備，本土藥企紛紛轉型走上高質量創新之路。天風證券研報將中國創新藥產業評價為“10年10倍的黃金賽道”，在此背景之下，國產PD-1產品誕生了。
2018年底，君實生物的特瑞普利單抗在國內獲批上市，主要用於黑色素瘤的治療；一個月之後，信達生物的信迪利單抗問世，主要針對經典型霍奇金淋巴瘤的治療。2019年，恆瑞醫藥的卡瑞利珠單抗、百濟神州的替雷利珠單抗相繼上市，當時獲批的適應症均為經典型霍奇金淋巴瘤。
至此，中國市場上的PD-1競爭，算是真正拉開了序幕。
02、醫保控費下的價格跳水
由於上市時間短，積累的臨牀數據少，適應症也不多，想要從進口藥手裏搶市場，國產PD-1產品只能在定價上做文章。國產PD-1的年費用集中在20-50萬元之間，算上慈善贈藥，年費用可以進一步降至10萬到12萬元，相當於進口藥價格的三分之一。
疊加中國的醫保控費現狀，這個價格水平還在繼續下降。國產PD-1誕生以來，便面臨着國家醫保談判的抉擇：是犧牲部分利潤，讓自家PD-1產品低價進入醫保，以此換取市場份額與銷量的攀升；還是固守目前的定價區間，在激烈的市場競爭中，通過獨家適應症與療效打拼出自己的一片天地？
“四小龍”選擇了前者。在2019年的國家醫保談判中，信達生物的信迪利單抗在2019年的國家醫保談判中，主動降價64%，從7838元/支降為2843元/支，一舉進入國家醫保目錄。這筆交易並不虧，信迪利單抗進入醫保後放量明顯。信達生物公告顯示，2020年全年，信迪利單抗銷售額將超22億元，而2019年同期銷售額僅為10億元，翻了一倍不止。
不過，或因降價幅度超預期，2019年與信達生物一起參與國談的君實生物卻最終落標。現在想來，君實生物一定非常後悔，因為在2020年的國家醫保談判中，君實生物要面臨百濟神州與恆瑞醫藥兩大強勁對手，價格廝殺更為激烈。
三家企業均表現出了極大的誠意，三款國產PD-1產品以比去年更大的價格降幅成功中標。君實生物的特瑞普利單抗醫保支付價為每支2100.97元/240mg，降幅達到71%。恆瑞醫藥的卡瑞利珠單抗為2928元/200mg，降幅達到85%。百濟神州的替雷利珠單抗為2180元/100mg，降幅達到80%。
數據來源：各省公佈的2021年醫保目錄支付價格
自此，“四小龍”的PD-1產品，全部全適應症納入國家醫保目錄。對患者來説，這意味着PD-1年花費從原來的10萬元進一步降至5萬元左右，疊加約70%的醫保報銷比例，自付的費用到了“白菜價”。西南證券研報認為，這將大幅增加患者對PD-1產品的可負擔性，預計明年將迎來PD-1產品的爆發增長。
值得注意的是，兩家跨國藥企——默沙東與百時美施貴寶走上了不同的道路，K藥與O藥無緣醫保。但在國產PD-1產品的價格衝擊之下，他們不得不迅速更新慈善贈藥政策，將患者年費用分別“腰斬”至14萬元、11萬元，以求保住一定的市場份額。
價格戰已經打響，賽道硝煙瀰漫，2021年將是“四小龍”競爭的關鍵之年。
03、銷售能力是放量關鍵
一個核心問題迫在眉睫，PD-1進入醫保後能否如期放量？
這考驗的是各家的銷售能力。其中的佼佼者是自仿製藥轉型而來的行業一哥——恆瑞醫藥。
恆瑞醫藥曾因高企的銷售費用而飽受詬病，但對於PD-1這樣的創新藥來説，強大的銷售團隊確實能為公司在短時間內帶來最大收益。2019年年報顯示，當年恆瑞醫藥在職的銷售人員就達到了1.5萬人。專門銷售卡瑞利珠單抗的銷售人員近3000人，與餘下三家不在一個量級。
北京鼎臣醫藥管理諮詢公司創始人史立臣表示：“評價一家企業的銷售能力，首先要看藥企的自建團隊有多少人。恆瑞的團隊肯定是數量最大的。其次要看銷售網絡的佈局，很多外資企業的產品都佈局在各大城市的三甲醫院，但恆瑞能夠覆蓋到鄉鎮，觸角長，網絡密，層級深，競爭能力就很強。”
年報顯示，2020年上半年，恆瑞醫藥的銷售費用高達40.28億元，相比2019年同期增長10.31%，佔總營收（113.09億元）的比重達35.61%。
半年砸下40億元銷售費用是什麼概念？這個數字幾乎是其餘三家銷售費用之和的兩倍。年報顯示，同期百濟神州的銷售及一般行政開支為2.31億美元（約合14.94億元），信達生物的銷售及市場推廣開支為4.47億元，君實生物的銷售費用為2.28億元。
另一家出其不意的公司是君實生物。2月28日晚，一個令行業震驚的消息傳出，君實生物找到了具有強大銷售能力的合作伙伴——將特瑞普利單抗在中國大陸地區非核心市場的推廣權，以及後續獲批上市的尿路上皮癌適應症的全國獨家推廣權交到了阿斯利康手中。
非核心市場指的是四五線以外城市。阿斯利康是深耕中國市場多年的跨國藥企，在縣域市場的銷售能力尤為突出，縣域團隊突破4500人。並且，這個時間節點恰逢阿斯利康自家研發的PD-L1產品英飛凡在膀胱癌適應症的臨牀試驗折戟，與君實生物正好形成強強互補。
值得注意的是，雙方就此次代理銷售合作，確定了銷售目標值。雖然並未披露，但不難預料將對國內PD-1產品現有的市場格局產生較大沖擊。粵開證券研報認為，這一合作十分划算，“可以在短期內產生良好的效果”。
與此同時，君實生物、信達生物、百濟神州2020年上半年的銷售費用也在迅速增長，相比2019年同期增長率達到50%-100%，銷售團隊也在不斷擴張，但要達到恆瑞醫藥的水平仍需時日。
盤點各家2020年PD-1產品的銷售額，恆瑞醫藥卡瑞利珠單抗幾乎一枝獨秀，作為最晚上市的國產PD-1產品，業內普遍猜測其銷售額將達到50億元，信達生物或超22億元，君實生物約為14億元，百濟神州為1.63億美元（約合10.54億元）。
04、適應症佈局與時間賽跑
除了銷售能力，藥品終究要回歸治療的本質。因此，對PD-1產品來説，適應症的數量，與聯合用藥的效果，是重中之重。
一款PD-1產品獲批的適應症越多，意味着患者數量越多、市場越大，也代表在醫院的滲透率更高。史立臣表示，比如治療某種癌症，四款PD-1產品都可以用，如果其中一款的適應症多，醫院在臨牀使用的時候，其他適應症也用這款藥的幾率就要高一些。
目前，恆瑞醫藥卡瑞利珠單抗獲批的適應症最多（4個），且多為患者基數大的大適應症，分別為霍奇金淋巴瘤、肝癌、非鱗狀非小細胞肺癌、食管鱗癌。
百濟神州替雷利珠單抗其次，獲批3個適應症，分別是霍奇金淋巴瘤、尿路上皮癌、鱗狀非小細胞肺癌。
餘下則是君實生物與信達生物，各獲批2個適應症，特瑞普利單抗是黑色素瘤、鼻咽癌，信迪利單抗是霍奇金淋巴瘤、非鱗狀非小細胞肺癌。
圖片來源：粵開證券研報
可以看出，四大公司在霍奇金淋巴瘤、肺癌領域的競爭非常激烈，信達生物兩個適應症均被“命中”，雖然提前一年進入醫保有一定基礎，但仍面臨很大的競爭壓力；而恆瑞醫藥的肝癌、食管鱗癌為獨家大適應症，有望快速搶佔市場；君實生物的黑色素瘤、鼻咽癌為獨家小適應症，雖有差異化優勢，但患者基數相對較小。
目前，“四小龍”也在爭分奪秒拓展新適應症。在研適應症方面，恆瑞醫藥佈局了肺、肝、淋巴等8個部位的腫瘤；百濟神州佈局肺、肝、鼻咽等7個部位的腫瘤；信達生物佈局了肺、肝、結直腸癌等8個部位的腫瘤；君實生物佈局了肺、肝、腎等10個部位的腫瘤。
可以看出，它們均選擇了“大適應症+小適應症”的策略。一方面，患者基數大的主要癌種是必爭之地，如肺癌、肝癌、胃癌、食管癌四大高發癌種；另一方面，它們也在研發競爭對手尚少的小癌種，尋求差異化競爭。
圖片來源：西南證券研報
此外，聯合用藥將成為PD-1臨牀應用的主流場景。相比於單藥，PD-1與化療藥物、靶向藥物、免疫藥物的聯用療效更優，西南證券團隊預計，未來聯合用藥的獲批將逐漸增加，PD-1可能成為“打底”藥物與各種機制的抗腫瘤藥聯用。
四家企業聯合用藥的方案均包括化療，差異主要體現在不同的小分子靶向藥及大分子生物藥的聯用上。聯用對象首選是自家產品，其次是大藥企的原研藥，因為有一定市場基礎可以迅速帶量。
目前，信達生物已經上市了多款生物類似藥，信迪利單抗的聯用方案以這些生物類似藥為主，比如今年1月剛獲國家藥監局受理的信迪利單抗聯合貝伐珠單抗（達攸同）治療一線肝癌。
百濟神州則手握一款原研靶向藥澤布替尼，替雷利珠單抗與其聯用治療B細胞惡性腫瘤。
恆瑞醫藥由於卡瑞利珠單抗獨特的副作用——反應性皮膚毛細血管增生症飽受詬病，因此主要將其與自家藥物阿帕替尼聯用，緩解該副作用發生。
與其他三家不同，君實生物除了特瑞普利單抗，尚未有其他藥品獲批上市，因此聯用方案選擇了日本衞材的侖伐替尼、輝瑞的阿昔替尼、羅氏的貝伐珠單抗三款原研藥。同時也與自家管線上在研的免疫藥物進行聯用。
05、普遍虧損，何時盈利？
PD-1競爭已趨白熱化，“四小龍”在資本市場上表現如何？商業價值能否兑現？
實際上，由於創新藥行業研發週期長、前期投入巨大、盈利較晚的特點，除了由仿製藥巨頭轉型、有多款成熟產品支撐業績的恆瑞醫藥，餘下三家生物藥企目前都尚未盈利。
根據三家公司公佈的年報及業績快報，2020年，君實生物營收為15.95億元，淨虧損為16.72億元；百濟神州營收為3.09億美元（約合20億元），淨虧損為16億美元（約合104億元）。信達生物尚未披露2020年業績，但其半年報顯示，公司上半年營收為9.84億元，虧損為6.08億元。全年由盈轉虧幾率較小。
虧損主要來自於高企的研發開支。僅2020年上半年，這三家企業的研發費用就已佔據了大部分營收，甚至超出營收幾倍以上。信達生物的研發費用為8.08億元，增長20.46%，佔營收比重為82.11%；君實生物的研發費用為7.09億元，增長92.25%，佔營收比重為123%。
數據來源：公司半年報
而百濟神州最為誇張，研發費用高達5.9億美元（約合38億元），增長44.99%，是營收的500%。“燒錢多、虧損大”似乎已經成為這家公司的常態。招股説明書顯示，2017年到2020年1-9月，百濟神州分別虧損了9.8億元、47.47億元、69.15億元和81.04億元，累計虧損金額超過200億元。
數據來源：百濟神州招股書
此外，百濟神州除替雷利珠單抗外，目前僅有一款原研藥澤布替尼上市，但均面臨不小的競爭壓力。公司尚難以依靠這兩款產品實現盈利。如今，這家已經實現美股、港股上市的PD-1巨頭正擬赴科創板上市，計劃募資約200億元，投向藥物臨牀試驗研發等項目。
曾有業內人士向媒體如是評價百濟神州：“一塊錢能辦的事非要花五塊錢。”“按照目前的燒錢速度，此次募資200億可能也就燒兩三年”。
憑藉“創新”光環，“四小龍”一度被資本寄予高期待。暫不提轉型的“藥茅”恆瑞醫藥上市21年，市值超5000億元，梳理餘下三家可以發現，市值均達“千億”級別。
2018年10月，信達生物港股上市時市值185億港元，如今短短兩年多時間，市值已破千億港元。
2018年8月，已登陸美股的百濟神州港股上市，首日破發，市值821億港元。但如今市值已破2000億港元。
相較而言，君實生物的“高光時刻”就是上市之初。2020年7月，君實生物登陸科創板，當日股價大漲172.07%，市值達1300億元。但此後一直表現不佳，如今市值縮水三成以上達817億元。這或是因為除了特瑞普利單抗，君實生物至今未有新藥獲批所致。
而2021年，將是它們的背水一戰。無論是對產品線豐富的恆瑞醫藥，還是對餘下三家虧損的創新藥企來説，PD-1產品的銷售額都會是它們今年主要的營收來源、業績的主要增長點。
總結來看，“四小龍”在研發、銷售、產能領域各有千秋——恆瑞醫藥有獲批的大適應症及銷售優勢；信達生物有提前一年進入醫保的先發優勢；百濟神州大適應症有望陸續獲批驅動業績增長；君實生物則牽手了阿斯利康補銷售短板，且有小適應症的差異化優勢。
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來源：鈦媒體