據印度《經濟時報》2月16日的報道，由於印度血清研究所製造的100萬支阿斯利康新冠疫苗對南非本地的變異新冠病毒的效力不佳，南非政府決定將這100萬支新冠疫苗退還給印度。
而就在上個月，印度總理莫迪還宣稱，印度將憑藉本土生產的兩種疫苗“拯救世界”。他表示：“過去，印度需要從國外進口醫療產品，但如今已經可以實現自給自足。作為世界的製藥廠，印度過去一直在對所有有需要的國家提供重要的藥品，未來也會繼續如此。”
那麼，“印度製藥”的真相是什麼？
大家真的知道嗎？
作者|凱瑟琳·埃班
譯者|高天羽
本文為瞭望智庫書摘，摘編自《仿製藥的真相》，博集天卷2020年9月出版，原文有刪減，不代表瞭望智庫觀點。
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曾經有很長一段時間，很少有人肯吃印度藥，更別説讚美生產這些藥物的公司了。對投入幾十年時間和千百萬經費開發新藥的品牌製藥公司來説，這些複製他們產品的印度公司比小偷好不了多少。對全世界的患者來説，“印度生產”的標籤也意味着地攤品質的貨色，最好不要嘗試。
然而，優素福·哈米耶德博士在幕後卻付出了無人可及的努力以改變這種觀念，併為比爾·克林頓的到訪鋪平道路。在許多年裏，作為印度製藥巨頭西普拉有限公司的董事長，他生產出來的藥物連印度本國政府都不願購買。
不過，哈米耶德博士的故事，連同印度當代製藥產業的啓航，其實都要追溯到一個世紀之前的一座靈脩院——聖雄甘地創立的高僧修行所。它位於今天的艾哈邁達巴德，屬於印度西部的古吉拉特邦。在那裏，這位印度最受尊敬的活動家開啓了將印度從英國統治下解放出來的事業。
大約在1920年，甘地敦促所有印度人放棄一切與英國有關的東西。公務員放棄了政府職位，印度學生從英國人管理的大學退學，威爾士親王於1921年11月訪問印度時，平民都待在家裏迴避他。
一個年輕而富於魅力的化學系學生赫瓦賈·阿卜杜勒·哈米耶德（Khwaja Abdul Hamied）響應了甘地的號召。他離開學校去了甘地的高僧修行所，在那裏甘地吩咐他和另一名學生扎基爾·侯賽因（Zakir Husain）離開修行所，去建立一座由印度人管理的大學。侯賽因後來成為印度第三任總統。他參與創建的學校——新德里的印度國立伊斯蘭大學到今天仍在運營，學校的宗旨是將印度學生培養成自己未來的主人。
1924年，因為追隨者中爆發了暴力行為，恪守非暴力宗旨的甘地暫停了活動，哈米耶德也離開印度出國留學去了。他在柏林獲得了化學博士學位，還結了婚。希特勒掌權後，兩人回到印度。
1930年回國時，哈米耶德看到的是一個破落貧乏的研究環境，連能用的實驗室也沒有一間。印度的藥物市場幾乎完全被跨國公司主宰，從博姿和寶來威康到帕克·戴維斯公司。除了極少數的例外，印度人只能做做經銷商。
雖然只是個拮据的年輕人，哈米耶德卻夢想能成立一間大型實驗室。1935年，他終於創立了西普拉公司。
4年後第二次世界大戰爆發，甘地訪問了哈米耶德的生產工廠，並在賓客留言簿上寫下了“我很高興參觀這家印度企業”，他還帶着一個重要目的而來。
當時英國已經承諾讓印度獨立，前提是印度也要在戰事中出一份力。而生產藥物就是戰事的一部分。當時印度軍隊對藥物的需求激增，歐洲藥廠的供應鏈卻已崩潰。甘地悄悄地敦促哈米耶德填補這片空缺，西普拉成為奎寧和維生素B12的最大生產商，前者對抗瘧疾，後者為士兵治療貧血。
1947年，印度取得獨立。1953年，哈米耶德被任命為孟買治安官。隨着他的時間越來越多地被政治佔據，他的兒子優素福承擔起了管理西普拉的責任。他18歲那年去劍橋大學學習化學，23歲取得了博士學位。
1960年，優素福回到西普拉工作。他基本上是自己學會了如何製作藥片和注射劑。他還革新了藥物基本部件——有效成分的工藝。這些成分往往是分開生產的，再賣給別的藥企，然後那些藥企會加入名為“輔料”的成分，做成成藥。
在他的領導下，西普拉最終成為印度最大的原料藥生產商之一。印度當時施行的還是過時的1911年的英國專利法規，藥價比歐洲還昂貴。根據這些法律，大多數印度藥企都被禁止開發新藥。
1961年，他參與成立了印度製藥商協會（縮寫IDMA），開始修訂印度過時的專利法規，總理英迪拉·甘地對此極為讚賞。1981年，她在世衞組織的會議上説：“我心目中擁有良好秩序的世界，是一個醫學發現不受專利庇護的世界，在那個世界，誰也不能靠生死大事牟取暴利。”
1970年，新的《印度專利法》規定複製一種已有的分子是合法的，但複製這種分子的生產過程則是非法的。印度的化學家獲得了重新制造現有藥物的自由，只要他們能夠更改配方步驟。這部法律在印度的仿製藥生產商和跨國品牌藥公司之間激起了強烈對抗，許多大公司就此退出了印度市場。
隨着新專利法生效，印度製藥業的黃金時代開始了。印度人成了逆向工程的巧匠，印度公司不僅供應本國市場，還將產品出口到了非洲、拉丁美洲、中東和東南亞。
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和西普拉相比，蘭伯西是在一套截然不同的價值觀中成長起來的。
不同於哈米耶德，巴伊·莫漢·辛格（Bhai Mohan Singh）是一個精通所謂“許可證制度”的老手。那是一套陳舊的商業體制，由政府確定所有配額、分發所有執照和許可證。在這套體制下經商，你必須結識高層人脈，撒出去大把盧比，不僅是為了自己爭得許可證，也是為了阻止競爭對手獲得許可證。
1917年，巴伊·莫漢出生在旁遮普一個富裕的錫克教家庭，父親是一位建築業巨頭。依靠基礎設施建設，辛格家族成為旁遮普最富裕的家族之一。
1946年父親退休，將大部分資產都轉移到巴伊·莫漢名下，靠着這筆意外之財，他成立了一家名為“巴伊交易融資私營有限公司” 的金融企業，開始向許多企業提供貸款。其中一家是做藥物經銷的小企業，名叫“蘭伯西有限公司”。
巴伊·莫漢的兩個堂兄弟，蘭吉特（Ranjit）和顧伯西（Gurbax）在1937年創立了蘭伯西公司（公司名就是兩人名字的合成）。他們的目標不大，只想在印度經銷外國藥物。1952年，顧伯西還不上最初的貸款，巴伊·莫漢於是收購了公司，留下顧伯西做董事長（因為他對藥物買賣非常熟悉），新公司於1961年註冊成立。巴伊·莫漢有三個兒子，帕温德就是其中之一。日後他將會把蘭伯西稱為自己的第四個兒子。
在巴伊·莫漢的眾多資產中，蘭伯西並不算貴重。那時候，大部分印度藥企的名聲都取決於它們經銷的外國藥物的名聲。蘭伯西經銷的主要是日本藥，在當時評價很低，公司的名望因而很差。
而且，對許可證制度的熟悉並沒有幫助他建立一家領先的製藥企業。蘭伯西沒有什麼明確的使命或者願景。它也沒有能力生產自己的產品。它是有一家工廠，只能將從別處買來的原料製成藥片和膠囊。
有兩件事為公司開闢了未來的道路。
1968年，蘭伯西取得了製藥領域的第一次成功，公司仿製了羅氏公司的安定，取名“Calmpose”，並用19世紀詩人迦利布（Ghlib）的一句名言作為宣傳語：“既然死期已經註定，我為什麼還整夜睡不着呢？”Calmpose成為印度的第一個“超級品牌”。
意義更為重大的一件事是巴伊·莫漢的長子——帕温德的歸來。1967年，他從美國位於安娜堡的密歇根大學獲得藥學博士學位歸來，立刻加入了蘭伯西公司，他帶回了技能和認真追求目標的精神。
和父親不同，帕温德認為蘭伯西必須取得獨立。如果公司不能自主生產有效成分並且開展研究，它就無法掌握自身的命運或自家產品的品質。而生產有效成分和開展研究都需要投入大量資本。為了獲得資金，帕温德在1973年推動了公司上市。
雖然帕温德設想將蘭伯西塑造成一家全球企業，但世界其他地方對印度的醫藥仍不看好。美國是全世界規模最大、利潤最高的市場，也是監管最謹慎、最難進入的市場。雖然印度已經在向美國的藥企出售有效成分，但成品藥就完全是另一回事了。
不過，也有一些美國人更清楚地看見了未來——帕温德也和他們結成了盟友。
其中一位，名叫阿格尼絲·瓦里斯（Agnes Varis），是精細化學品進口商。1970年，40歲的她成立了自己的公司——阿格瓦化學公司，為外國的生產商代理出售藥物成分。她的公司賺了數百萬美元，她也成為民主黨的重要捐款人，和克林頓夫婦是彼此直呼其名的交情。憑藉她的藥物知識和高級人脈，瓦里斯幫蘭伯西求得了在美國銷售成品藥的機會。
回到印度，隨着公司的擴張，巴伊·莫漢也在努力維持着家庭的和平。1989年，72歲的巴伊·莫漢將產業分給了三個兒子。長子帕温德得到了蘭伯西的全部股份，出任蘭伯西總經理的他事業蒸蒸日上。
1991年，印度對經濟做了自由化改革，廢棄了配額和許可證制度，各經濟部門完全向外國投資開放。帕温德更加集中精力推行海外擴張。1995年，蘭伯西成為第一家獲美國藥監局批准為美國市場生產產品的印度藥企。到這時，蘭伯西的銷量已經有五分之四來自海外了。
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一種品牌藥無論生產過程多麼複雜、多麼困難，都一定有配方可循，比如，混合15分鐘，造粒，噴霧，直至原料含水量達到4%，然後再混合30分鐘。而生產仿製藥卻要求想出另外一套配方，速度最好更快，但要產生同樣的結果。這種逆向工程就是由有機合成研究員完成的。
其中拉吉夫·馬立克就是一位佼佼者。他早年在旁遮普的幾家實驗室學習，擁有60多項逆向工程的專利。在蘭伯西工作的17年間，他一路升到了配方開發和法規事務主任的職位。他還是一個熟悉實驗室災難的老手，比如蘭伯西的抗痤瘡藥物Sotret失去功效時就找了他來。
比如，一個有着八個步驟的化學合成過程，用A-B-C-D-E-F-G代表，但要將其改造成G-C-B-F，絕不是簡單的任務。新配方產生的結果必須能經受監管者的檢驗和專利律師的非難。馬立克的工作是解決令其他人無計可施的難題。
2003年，馬立克離開蘭伯西時，正逢美國政府依靠印度公司為非洲生產低價藥物。這帶來了一個顯著的變化：印度公司開始進入美國市場，美國公司也開始將業務擴展到印度，在這個充滿活力的全球市場，馬立克的特殊技能得到了重用。
離開蘭伯西兩年半之後，馬立克成為矩陣實驗室的首席運營官，這是一家位於海得拉巴的藥企，由一位印度實業家創立。蘭伯西的幾個同事跟他一起去了。他們一起將矩陣實驗室建設成了世界第二大藥物有效成分生產商，公司特別專注於生產總統防艾計劃支持購買的抗艾滋病藥物。
在矩陣實驗室，馬立克在一套新的生態系統中登上了頂端，而創造這套系統的，正是西普拉的優素福·哈米耶德博士對世界許下的承諾：印度公司能以低廉的價格大量生產有效藥物，同時又遵循西方監管機構要求的所有良好生產規範。
至於印度公司如何才能實現這樣的壯舉，印度科學界的著名推廣者拉古納特·阿南特·馬舍爾卡（Raghunath Anant Mashelkar）博士提出一個理論：因為高超的工程技藝和貧困的生活經驗，印度的科學家們很擅長反思老舊的程序，並將之改造得更為高效。由於印度人資源極少，他們學會了“用聰明的方法做事”，以更低的成本為更多人創造更大的利益。
一些人仍把印度製藥公司看作底棲動物，靠別人辛勤研究和創造中剩下的東西生存。但是馬舍爾卡表示，“廉價”未必代表“低劣”，它往往意味着“更好”。
在矩陣實驗室裏，馬立克的優異成果脱穎而出。沒過多久，就有西方人來拜訪了。
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阿巴拉契亞山下的仿製藥公司邁蘭實驗室是家徹頭徹尾的美國企業。公司的總廠位於西弗吉尼亞州的摩根敦，佔地22英畝，是世界上最大的藥廠之一。
由於其規模和重要性，美國藥監局幾乎隨時有人到訪，美國藥監局的調查員會攀在梯子上，戴着白手套，用手指摸生產設備的頂部。按規定工廠內的所有表面均不得沾灰塵。如果那隻戴着手套的手指“依然是白色”，公司的高管們就會鬆一口氣。
工廠對技術員的要求是密切關注細節。員工在入職前要觀看一段15分鐘的錄像（內容與製藥無關），然後回答他們看見了什麼：最先出現了什麼？接着又出現了什麼？
任何一個負責任的製藥商都要儘量降低風險。但是在2005年年底，邁蘭的CEO羅伯特·考裏（Robert Coury）卻面臨着一個超乎常規的局面：邁蘭的市場份額正在被印度製藥公司奪走，那些公司自己能生產有效成分，運營成本也極低。與他們相比，邁蘭還要從中國和印度的供應商那裏進口成分。邁蘭在價格上不是他們的對手——除非和他們聯手走向全球。
考裏去找了邁蘭的一家成分供應商——矩陣實驗室。
2005年12月，協議敲定，邁蘭將成為第一家收購印度上市公司的美國企業。交易在2007年1月完成時，邁蘭擁有了全球平台。
不過邁蘭在這次收購中的最大收穫也許還是拉吉夫·馬立克本人，他從蘭伯西帶來了幾個經驗豐富的團隊成員，開始出任邁蘭的執行副總裁，負責全球技術運營。
公司裏的印度人和美國人都喜歡説，矩陣和邁蘭融合得天衣無縫。然而，兩支團隊畢竟還是有差別的，就像孕育他們的兩個世界一樣。
在印度，仿製藥公司是明星企業，股價每有波動，商業報刊就會連篇累牘地報道。而在美國，仿製藥公司就少有人知了。當馬立克終於在匹茲堡的一個醫生社區裏住下時，他驚訝地發現：“誰也沒聽説過邁蘭。”
不過，馬立克的舊僱主和新東家之間還有一個重要差異，那就是對於品質的態度。
從理論上説，所有為監管嚴格的市場生產藥物的公司都要在一個成本、速度和品質構成的三角框架內運作。在這三者中，品質應該是一個固定點，對它的要求由法規設定。生產過程必須透明、可以重複、可以追查，不能有例外或者偏差。
而仿製藥的生產商承擔着巨大壓力，他們要降低成本、加快開發過程，以便第一個申請到許可證，因而面臨着幾個核心問題：生產成本可以砍到多低？在品質不受影響的前提下，生產過程又可以提高到多快？
一些業內人士説，要在美國這樣監管嚴格的市場上遵循良好生產規範，成本會增加25%左右。這就會使公司面臨艱難的抉擇。最核心的問題還是仿製藥的商業模式本身。如果今天還是14美元一片的品牌藥到明天就變成了4美分，你還怎麼保持品質？馬立克自己也承認，這種格局“不會鼓勵你在保持生產品質上投資”。
在這樣的衝突面前，公司文化就變得很重要了。
邁蘭會議室裏的海報強調的是：“你會發現品質在邁蘭不僅是一句口號，更是人人關心的事業。”邁蘭花了很大的力氣維護其重品質、重透明的形象，以至於後來它在賓州的卡農斯堡建造了一座裝着玻璃外牆的總部大樓，公司高管的名片也做成了半透明的。
在邁蘭，馬立克的工作一如既往：繞過實驗室的重重障礙；迅速提交申請，保持申請不斷；確保獲得全世界最嚴格的監管機構的認可。只不過這些工作全是在一家美國公司裝着玻璃外牆的總部中進行的，這家公司對於持續的監管早有準備，也早已習慣了。
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患者往往認為，他們服用的仿製藥和品牌藥完全相同，部分原因是他們想象的是一個簡單而友善的過程：在一種藥物專利過期之後，品牌藥公司就會交出配方，接着仿製藥公司就會生產出同樣的藥物，但成本只有一個零頭，因為它不必再在研究或營銷上花錢了。
但實際上，從着手開發仿製藥的那一刻起，仿製藥公司就開始了一場事關法律、科學和監管的戰役。大多數時候，他們的產品進入市場時，得到的不是品牌藥公司的幫助，而是阻撓。
美國藥監局局長司各特·戈特利布曾惱怒地指出，品牌藥公司常常訴諸“鬼把戲”和“欺騙策略”來拖住仿製藥的競爭。他們會為自家的藥物豎起一圈專利堡壘，有時還會為每一個生產步驟申請專利——就連緩釋技術也不放過，如果有的話。他們可能對藥物稍做修改，然後宣稱那是一種新藥，並在專利上增加幾年，這種做法被稱為“常青策略”。仿製藥生產商需要品牌藥的樣品才能對它們做研究和分解，但是品牌藥公司經常扣住樣品不賣。
要想成功推出產品，仿製藥公司就必須沿着這條障礙賽道反向行進。
仿製藥公司一旦鎖定一種分子，公司的科學家也弄清了它在人體內發揮功效的原理，公司的律師便會開始調查它在法律上受到多大程度的保護。
接下來的事就在實驗室中進行：合成、開發藥物的有效成分。單是這個過程就可能要經過幾年的反覆嘗試。如果成功，成品仿製藥還要採用和品牌藥相同的劑型，如藥丸、膠囊、藥片或注射劑。製作劑型需要被稱為“輔料”的額外原料，輔料可以和品牌藥不同，但這同樣可能惹上官司。
接着就是檢測了。在實驗室中，研究者通過體外檢測複製體內的環境。比如在溶解檢測中，藥物被放進燒杯——杯中的東西模擬的就是胃部的環境，以觀察藥物如何在胃中分解。但一些最重要的檢測都是在體內進行的，也就是在人身上檢測藥物。
品牌藥公司必須在數以千計的患者身上檢測新藥，才能證明它們的安全性和功效。而仿製藥公司只要證明他們的藥物能在人體內起到和品牌藥類似的效果就行。
為此，他們也必須在幾十名健康的志願者身上試驗，並繪出藥物在他們體內的濃度分佈圖。試驗結果會生成一張座標圖，其中包含那條最重要的生物等效性曲線。座標的橫軸反映的是藥物在血液中的達峯時間（Tmax），縱軸反映藥物在血液中的峯值濃度（Cmax）。這兩根軸線之間是曲線下面積（AUC）。檢測結果只有落在那塊面積之內，才可以算是生物等效的。
每個批次的藥物都有差異。即使是在同一間實驗室的相同條件下生產的品牌藥，不同的批次生產出來的也有所不同。
因此在1992年，美國藥監局提出了一個複雜的統計學公式，將“生物等效性”定義為一個範圍：仿製藥在血液中的濃度不能低於品牌藥濃度的80%，也不能高於它的125%。但這個公式還要求各公司對自家的檢測設置90%置信區間，確保落在指定範圍之外的樣本不到20%，同時絕大多數樣本都落在離創新產品更近的範圍之內。
在做出有效成分、選定額外成分並開展主要的實驗室以及臨牀試驗之後，還要將配方轉移到生產車間，看它能否以商業規模生產。
隨着生產規模的擴大，生產過程也變得更難控制。只要有什麼步驟可能出錯，它就一定會出錯。盡責的生產商會盡量杜絕舊的災難，預防新的。但因為生產車間是由人操作的，系統總會發生故障，無論它們設計得多麼完善。
比如，美國強生的一種抗癲癇藥物，原本好好的，被公司放到木頭托盤上後就出了問題，可能是托盤中的溶液滲進了藥裏。
在邁蘭位於摩根敦的工廠，一個實驗室技術員給另一名技術員留了張便條，説他得去“搞一搞”設備上的軟管，讓它正常工作。如果當時有美國藥監局的調查員看到這張便條，他會懷疑“搞一搞”指的不是一種原始的解決問題的方法，而是作假的手段，很可能就此讓工廠關閉。
要消除這樣的變數，唯一的辦法就是讓工廠嚴格遵守良好生產規範，並對每一個製藥步驟進行實時記錄。由此生成的數據可以作為藍圖，用來發現並修正不可避免的錯誤，這也是美國藥監局的調查員會仔細檢查的過程。那麼，公司在自我檢查的時候有多徹底，多仔細？
面對這些難題時，馬立克證明了自己不僅是一位配方奇才，還很擅長重塑自身。
在邁蘭，他很快升到了首席運營官的位子。馬立克負責的印度業務不斷擴張，印度很快會擁有公司40家全球工廠中的25家以及3萬名員工中超過半數的人。他將公司的發展方向轉向印度，並在摩根敦與海得拉巴的研發團隊之間創造了競爭關係。在不到三年的時間裏，邁蘭向美國藥監局提交的新藥申請就增長了兩倍，獲批的申請也翻了一番。
他的快速升遷似乎證明，他已經用聰明才智熟練地平衡了成本、品質和速度之間的張力，就像創新專家馬舍爾卡所説的那樣。
不過馬舍爾卡也點出了一個重要的區別：在印度，不能把“聰明”的做事方法和印度人所謂的“Jugaad”（隨機應變）相混淆，後者指的是通過倫理上可疑的捷徑，以最快的速度達成嚮往的目標。馬舍爾卡在他位於浦那市國家化學實驗室的辦公室裏對一名來訪者表示，這個詞的言下之意是犧牲品質，這是應該完全“摒棄”的做法。
一位仿製藥公司的高管曾説，監管機構對仿製藥公司的要求和這些企業的實際行為之間隔着一道深淵。為了將成本降至最低、利潤增至最大，這些企業會規避監管，訴諸欺騙。它們操縱檢測以取得正面結果，隱瞞、篡改數據以掩蓋形跡。這些企業在沒有必要安全保障的情況下生產低成本的藥物，然後將這些藥物銷售到監管嚴格、價格較高的西方市場，由此獲得鉅額利潤。
但正如一位美國藥監局的顧問所説，仿製藥賣到消費者手上確實“只要很少的幾美元”，然而“其代價或許是其他一些難以估價的原則的淪喪”。
欄目主編：秦紅 文字編輯：宋彥霖 題圖來源：新華社 圖片編輯：邵競
來源：作者：瞭望智庫