目前，HER2-low逐漸成為一種新的乳腺癌治療亞型。HR陽性患者中HER2-low的臨牀病理特徵如何，不同HER2狀態是否影響RS預後？
人表皮生長因子受體2（HER2）是乳腺癌最重要的預後及預測生物標誌物之一。根據免疫組化（IHC）和原位雜交（ISH）結果，乳腺癌被分為HER2陽性和HER2陰性。只有HER2陽性患者才能從傳統的抗HER2藥物中獲益。最近，乳腺癌HER2非陽即陰的二分類法受到挑戰，越來越多的專家學者開始關注HER2-low乳腺癌能否成為獨立亞羣，有無獨特的治療策略。
HER2-low亞型佔浸潤性乳腺癌的45%-55%。既往傳統抗HER2靶向藥物對HER2陽性乳腺癌顯示出顯著性臨牀獲益，但未能在HER2-low治療領域“大展身手”。臨牀實踐中，這類患者通常根據激素受體（HR）狀態劃入管腔樣或三陰性進行治療。然而，越來越多的研究發現，HER2-low和HER2-0之間的差異在HR陽性乳腺癌中比在三陰性乳腺癌中具有更大的臨牀影響。提示HER2-low可能作為獨立亞羣進行精準治療。一項研究對2099例HR陽性乳腺癌患者數據進行了回顧性分析，旨在探索HER2-low和HER2-0乳腺癌的臨牀病理學特徵和不同HER2狀態下21基因檢測風險評分（RS）的預測價值。該研究結果提示，HER2-low和HER2-0患者的大多數臨牀病理學特徵和基因表達分佈相似，但HER2-low隊列中ER高表達的比例更高；HER2-low可能不是HR陽性患者的預後因素。本研究為進一步瞭解HER2-low乳腺癌的特徵提供了新的循證。特擷選該研究重點內容如下，供讀者參考。
方法
回顧性分析2009年1月至2019年1月期間診斷為HR陽性的2099例原發性女性乳腺癌患者的臨牀數據。納入標準包括：（1）雌激素受體（ER）陽性：通過IHC染色確定≥1%細胞核着色；（2）詳細的HER2 IHC和ISH結果；（3）21基因檢測報告完整；（4）非轉移性乳腺癌。中位隨訪時間為50.19個月。IHC評分為0則定義為HER2-0，IHC評分為1+或2+且ISH擴增結果為陰性則定義為HER2-low。
結果
HER2-low和HER2-0患者的基線特徵
在2099例HR陽性患者中，82.5%的患者為HER2-low（n=1732），其中，878例為HER2 1+，854例為HER2 2+/ISH-。比較HER2-low和HER2-0隊列的年齡、絕經狀態、組織學分級、孕激素受體（PR）狀態、美國癌症聯合委員會（AJCC）分期，未發現顯著差異。16%的HER2-low患者和10.5%的HER2-0患者（p=0.01）病理類型為其他。HER2-low隊列也具有較高比例的高組織學分級患者（p=0.02）。根據ER IHC表達的中位百分比將其分為：<90%和≥90%。與HER2-0患者相比，ER高表達在HER2-low隊列中比HER2-0隊列更為常見（78.2% vs 58.6%，p<0.01）。
無論確診日期如何，HER2-low和HER2-0隊列的遺傳風險和術後治療方案無顯著差異。HER2-low和HER2-0隊列中RS基因表達大部分相似，只有HER2-low隊列中HER2 mRNA水平略高於HER2-0隊列（圖1）。HER2和ER mRNA水平在HER2-0和HER2-low隊列中均呈正相關。
圖1. RS基因在HER2-low和HER2-0隊列中的表達
HER2-low和HER2-0患者的生存結局
隨訪期間，共發生146例DFS事件（HER2-low隊列為123例，HER2-0隊列為33例）。HER2-low和HER2-0隊列的生存結局（圖2）無顯著差異（HR=1.04，95%CI 0.7-1.55，p=0.8）。亞組分析顯示，無論接受卵巢功能抑制（OFS）還是化療，兩組生存結局相似。本研究還探索了臨牀病理學因素對不同HER2狀態亞組中DFS的影響（表3）。在HER2-0隊列中，校正後PR陽性（HR=0.45 95%CI 0.21-0.97，p=0.04）預示着更好的生存期，更高的pN分期（HR=2.63，95%CI 1.09-6.34，p=0.03）預示着更差的生存期。在HER2-low隊列中，多變量分析顯示，僅高Ki-67指數與較差的生存期相關（HR=1.57，95%CI 1.02-2.44，p=0.04）。
圖2. 不同HER2狀態下的DFS
不同HER2狀態下RS的預測價值
本研究在三個隊列中評估了RS的預測價值：2015年12月前診斷的HER2-0隊列，2015年12月前診斷的HER2-low隊列，2016年1月後診斷的HER2-low隊列（圖3）。在HER2-0隊列中，高RS患者的生存率明顯差於低/中RS患者（圖3A，p=0.03）。但在HER2-low患者中，RS與生存結局無顯著相關性（圖3B，C）。分析2016年1月後診斷為HER2-0的患者數據，可能由於DFS事件有限（n=5），不同RS評分組間沒有顯著差異。
圖3. 不同RS患者的DFS。A：2015年12月前診斷的HER2-0隊列，B：2015年12月前診斷的HER2-low隊列，C：2016年1月後診斷的HER2-low隊列
該研究還評估了連續RS對生存率的影響。亞羣治療效果模式圖（STEPP）分析顯示，當RS超過30時，HER2-low隊列的5年DFS率優於HER2-0隊列（圖4）。約70%的高遺傳風險患者（2015年12月前RS>30，2015年1月後RS>25）接受了化療。具有不同遺傳風險的HER2-low和HER2-0隊列接受化療的比例相似。
圖4. 根據中位RS，不同HER2狀態患者的5年DFS
根據HER2狀態，不同RS水平對DFS的影響
本研究進一步評估了RS水平在不同HER2狀態患者中的預後作用。在HER2-0隊列中，增殖相關基因及其大部分組成基因與DFS呈負相關。儘管GRB7高表達可能是生存期較差的預測因素（HR=1.39，95%CI 1.04-1.87，p=0.03），但HER2相關基因沒有顯著性預後價值。侵襲相關基因評分高與較差的生存率相關。ER相關基因與DFS無顯著相關性。
在HER2-low隊列中，增殖相關基因不能預測生存結局。同時，較高的HER2相關基因評分與較差的DFS相關（HR=1.89，95%CI 1.02-3.48，p=0.04），在HER2-0隊列中未觀察到這一結果。侵襲相關基因仍然是不良預後因素。ER相關基因對DFS的影響不明顯。
表4. 基於HER2狀態，RS水平及其組成基因對DFS的影響
並且，交互檢驗結果顯示，大多數增殖相關基因與HER2狀態存在顯著相關性。在經AJCC T分期和N分期校正的多變量分析中也發現了類似結果。而HER2相關基因（或侵襲相關基因）與HER2狀態的相關性並不顯著。
思考與總結
近年來，新型抗體藥物偶聯物（ADCs）對HER2-low乳腺癌的顯著治療效果引發了人們對這種潛在新亞型的興趣。本研究比較了HR陽性早期乳腺癌患者中HER2-low和HER2-0的臨牀病理學特徵和RS基因表達。研究結果表明，HER2-low與ER表達呈正相關。RS和增殖組成基因在預測HER2-0患者的DFS方面優於HER2-low。該研究結果為RS在HER2-low患者中的應用提供了重要參考信息。
HER2-low和HER2-0患者的大多數臨牀病理特徵和基因表達分佈相似。然而，與HER2-0腫瘤相比，HER2-low乳腺癌中ER蛋白高表達的可能性更高。來自RS報告的數據也顯示HER2和ER mRNA水平之間存在重要相關性。這與之前在HER2陰性患者中的證據一致。有研究報道ER和HER2之間交互作用，可能會干擾內分泌治療。HER2-low/HR陽性乳腺癌患者ER與HER2的密切相關性是否會影響內分泌藥物的治療效果，還有待進一步研究。
生存分析顯示HER2-low和HER2-0患者之間無明顯差異。儘管先前的研究表明HER2的適度表達可能是一個不利的預後因素，但本研究顯示，在HR陽性患者中，HER2狀態（low/0）不是一個獨立的預後因素。最近的兩項研究也發現HER2-low和HER2-0的HR陽性乳腺癌患者的生存結局相似。此外，一項研究表明，與HER2-low相比，HR及其相關基因可能是HER2-low/HR陽性乳腺癌的主要腫瘤學驅動因素。
本研究進一步評估了RS組成基因在HER2-low和HER2-0患者的預後價值。值得注意的是，幾乎所有增殖相關基因均是HER2 0患者的強預後不良因素，但未發現它們在HER2-low患者的預測價值。有趣的是，Ki-67蛋白表達與HER2-low患者的預後有關，而Ki-67的mRNA表達水平與HER2-low患者的預後無關。結果難以複製和缺乏對Ki-67閾值的共識可能會削弱Ki-67蛋白表達的預後價值的可靠性。因此，增殖相關多基因可能比單獨Ki-67蛋白表達更能反映腫瘤增殖能力。交互測試證實，當HER2狀態改變時，增殖相關基因表現不同。提示RS可能放大了增殖相關基因在HER2-low乳腺癌中的作用。HER2相關基因對兩個隊列DFS的影響也不一致。HER2相關基因評分高與HER2-low的不良DFS相關。在HER2-0隊列中，HER2相關基因未顯示出對DFS的重要影響。
由於在TAILORx研究發表後，瑞金醫院公認的RS閾值發生了變化，本研究根據診斷日期使用了不同閾值。結果發現，RS在HER2-0患者中作為DFS預測因子有良好的表現，但在HER2-low患者中則沒有。STEPP分析顯示，當RS為>30時，HER2-low和HER2-0患者的生存差異明顯。根據RS算法，增殖相關基因的係數最高，其可預測性的缺失可能影響RS在HER2-low乳腺癌中的表現。因此，本研究認為RS更適用於HER2-0患者，而HER2-low患者需要更精確的RS範圍。
總體而言，上述結果表明HER2-low可能不是HR陽性患者的預後因素，並且發現RS及其增殖相關基因對HER2-low患者的臨牀意義有限。該研究為HER2-low乳腺癌的臨牀病理學特徵提供了循證依據。未來，可繼續開展研究探索HER2-low/HR陽性乳腺癌患者中RS範圍的細化，提高RS在HER2-low乳腺癌的適用性。
參考文獻：
[1].Chen M, Chen W, Liu D, et al. Prognostic values of clinical and molecular features in HER2 low-breast cancer with hormonal receptor overexpression: features of HER2-low breast cancer. Breast Cancer. 2022 Sep;29(5):844-853.
審批編號：CN-105959
過期日期：2023-11-16
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