NLRP3炎症小體是機體固有免疫系統中識別病原相關分子模式和危險相關分子模式的蛋白複合體，能夠激活和釋放成熟的Caspase-1和IL-1β，介導細胞焦亡並清除有害危險刺激。但是，NLRP3炎症小體的過度激活可以釋放大量的炎性因子，造成組織損傷和炎症性疾病，如冠狀動脈粥樣硬化、阿爾茲海默症和II型糖尿病等【1-3】。靶向NLRP3炎症小體的調控可能是緩解和治療炎症性疾病的有效策略。然而，許多靶向 NLRP3 炎症小體的抑制劑仍然處於臨牀前研究或臨牀實驗階段。因此，從已經用於臨牀治療的藥物中篩選出安全有效的藥物，有助於 NLRP3 相關炎症性疾病的治療。
替格瑞洛(Ticagrelor)是一種抑制血小板聚集的口服抑制劑，通過改變P2Y12受體空間構像，抑制P2Y12受體下游信號通路緩解和治療動脈血栓，於2011年被美國食品藥品監督管理局批准用於臨牀治療急性冠狀動脈綜合徵(不穩定型心絞痛、非ST段抬高型心肌梗死或 ST段抬高型心肌梗死)【4】。然而，除了抑制血小板的功能之外，替格瑞洛是否具有其他潛在的臨牀應用價值需要進一步的研究。研究顯示，替格瑞洛能夠有效降低炎症相關疾病如膿毒血癥和感染的死亡率【5-6】，提示替格瑞洛可能具有抑制炎症的功能，但是具體的作用機制尚不明確。
2020年6月10日,浙江大學公共衞生學院夏大靜/吳一華研究團隊在Cellular & Molecular Immunology雜誌上發表題為Ticagrelor inhibits the NLRP3 inflammasome to protect against inflammatory disease independent of the P2Y12 signaling pathway 的研究論文。該論文揭示了抗血小板藥物替格瑞洛抑制NLRP3炎症小體的新功能，並闡明替格瑞洛不依賴於抗血小板信號通路的作用新機制。
研究人員首先通過體外細胞實驗證實，替格瑞洛能夠在巨噬細胞中劑量依賴地抑制NLRP3炎症小體激活所釋放的Caspase-1和IL-1β。為了證明替格瑞洛是否通過調控P2Y12 受體及其下游信號通路抑制NLRP3炎症小體，研究人員在P2Y12 受體敲低和敲除的巨噬細胞中進行實驗，發現替格瑞洛仍然能夠有效抑制NLRP3炎症小體的激活。此外，分別使用ADP、KH7和H89等小分子調控P2Y12 受體信號通路均不能逆轉替格瑞洛對NLRP3炎症小體的抑制作用。進一步的機制研究發現，替格瑞洛通過誘導氯離子通道蛋白髮生降解和抑制氯離子通道蛋白的細胞膜定位，造成氯離子外流受阻，細胞內較高濃度的氯離子抑制了NLRP3炎症小體接頭蛋白ASC間的相互作用，最終抑制NLRP3炎症小體的激活。
為了探討替格瑞洛用於治療NLRP3相關炎症性疾病的潛力，研究人員分別構建了脂多糖誘導的小鼠膿毒血癥和鋁佐劑誘導的小鼠腹腔炎動物模型，發現替格瑞洛在野生型小鼠和P2Y12敲除小鼠中均能有效抑制體內NLRP3炎症小體的激活。更重要的是，研究人員通過收集急性冠脈綜合徵患者治療前後的外周血單個核細胞，發現口服替格瑞洛3天能夠明顯抑制外周血單個核細胞中NLRP3炎症小體的激活水平，提示替格瑞洛在臨牀上用於治療NLRP3相關炎症性疾病的可能。
該研究從細胞水平、小鼠動物模型和臨牀樣本分析證明抗血小板藥物替格瑞洛具有抑制NLRP3炎症小體的新功能，並且發現替格瑞洛通過調控氯離子外流而不依賴於P2Y12受體信號通路抑制NLRP3炎症小體的新機制，為替格瑞洛用於臨牀治療NLRP3相關炎症性疾病提供了科學的依據。
替格瑞洛抑制NLRP3炎症小體激活的示意圖
浙江大學公共衞生學院黃波博士、杭州市第一人民醫院錢宇峯博士和解淑鈞博士為本文的共同第一作者。浙江大學公共衞生學院夏大靜教授和吳一華副教授為本文的共同通訊作者。
原文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41423-020-0444-5
作者：bioartreports
參考文獻
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