張鋒發出倡議：大家要向大自然學習，發明促進人類健康的技術。
生物醫療風投機構“Flagship Pioneering”的夥伴、著名的生物化學家張鋒，可以説是“不可多得”之人。他和 Jennifer Doudna 等人共同發明了基因編輯工具 CRISPR-Cas9，他也是光遺傳學研究領域的重要人物之一。同時，他還擅長利用普通人的思維來解釋自己的發明。
張鋒年僅 38 歲，就成為了麻省理工學院麥戈文腦科學研究所的神經科學教授，擔任麻省理工學院腦與認知科學和生物工程系的研究員，同時是麻省理工學院和哈佛大學博德研究所的核心成員。Flagship Pioneering 公司的傑森·龐庭最近在博德研究所的辦公室會見了張鋒。
“就生物技術而言，自然是最好的發明家”
問：能講講你 11 歲時從中國搬到美國愛荷華州的經歷嗎？
張鋒：我出生在中國，和父母移民到美國之前，我在中國讀了小學。對於移民到美國我感到很幸運，因為中國的教育系統非常重視死記硬背，而美國的老師們鼓勵我們探索自己覺得有趣的東西。我喜歡拆東西，學校裏有很多課程以及課外活動，會鼓勵孩子們做實驗，去學習如何製造機器人或其他有趣的設備。
問：美國最讓你震驚的是什麼？
張鋒：中國的人口比美國多得多，當我最開始搬到愛荷華州時，在街上幾乎看不到人。我已經習慣了在中國看到人來人往，而在美國，情況卻截然不同。
問：你説你喜歡拆機器，對機械感興趣，那是什麼促使您選擇了生物學，以及你目前在博德 開展的研究？
張鋒：我在愛荷華州得梅因市的一所公立學校讀書。學校在週六設立了一個興趣班，是給想要學習其他新鮮東西的孩子專門開設的，其中一門就是分子生物學。在那之前我還真的不知道什麼是分子生物學，而且實際上我並不喜歡在學校上的生物課。因為學校的生物課主要是背書和解剖難聞的青蛙，但是在週六的分子生物學課上，我們可以做實驗，例如從草莓中提取 DNA，用凝膠電泳技術觀察 DNA 的樣子。我們還會觀看《侏羅紀公園》這樣的電影。正是通過學習 DNA 和生物學的基本原理，再加上我們看的電影裏也體現出這些生物學概念並不完全是難懂的，這讓我感到非常興奮。
問：當你意識到分子生物學是基於非常簡單的原理，同時又散發着迷人的複雜性的時候，這其實是一個契機。
張鋒：是的。認識到生物學中存在着代碼，你如何理解這些代碼，並利用這些代碼去做一些事情，來幫助人類創造新的基因藥物，培育能夠提高產量或抵抗乾旱的植物，這看起來真的很神奇。
問：作為博德研究所規模最大和最活躍的實驗室之一，你的實驗室目前的工作重點是什麼？
張鋒：我們關注的一個主要領域是開發改善人類健康的生物技術，而我們採取的方法是向大自然學習。我至今為止研究的問題與自然在這數十億年進化出的複雜而強大的機制有關，而且成功將這些機制轉化成了工具，對此我感到很幸運。這些經驗告訴我，就生物技術而言，自然確實是最好的發明家，而且它有更多的時間和更多的實驗機會去發明創造。
我們可以從自然界中學到很多東西。我們現在將計算方法和實驗相結合，在自然界中尋找新的機制，比如細菌或細胞通過哪些新方法來避免感染，它們在有趣或多樣的環境中生存依賴於什麼，以及什麼能讓它們快速進化來適應環境變化。其中許多機制是生命中最強健的機制，因為它們決定了細胞是存活還是死亡。在自然的高度選擇作用下，生物進化出了非常強大的分子機制。我們從中受益匪淺，發現了能重組 DNA 的限制酶，以及諸如 CRISPR 的微生物防禦機制。這些都屬於促進生物生存的系統。我們在繼續尋找，希望能將其中一些機制轉化成新的生物技術，來改善人們的生活。
問：一提起您，就會想到 CRISPR-Cas9。它是什麼？它和以前的基因編輯技術如 TALENs 或 zinc fingers 相比，為何具有如此大的突破？
張鋒：自從人類基因組測序以來，科學家就想要深入探究細胞的 DNA 和改變 DNA 序列。我們提出了以下這些問題：這個 DNA 序列有什麼作用？導致疾病的突變是什麼？如果我們能找出病因，就有了糾正突變、消除疾病和改善健康的希望。針對這個問題，研究者已經反覆測試了多種技術。但是大多數技術很難使用。編輯出一種複雜的蛋白質，讓它定位到基因組中的某個特定的突變，這是非常困難的。而 CRISPR 的機制就簡單多了。除了合成蛋白質外，還可以通過合成新的 RNA 來簡單地確定想要改變的 DNA 突變。它現在甚至可以線上從公司訂購。輸入基因序列後，幾天後就能收到結果。正是因為簡單，所以它遠比其他技術易於使用，並使以前無法實現的許多其他應用成為可能。例如，現在可以僅在一個實驗中，定向研究人類基因組中的每個基因，還可以提出這些問題：哪個基因與癌症的轉移有關？哪些基因加快了細胞的增殖、轉化和分化成不同類型的細胞的速度？使用 CRISPR 進行研究的規模和它的可及性為生物學研究開闢了新途徑。
問：CRISPR 在什麼地方用處最大呢？
張鋒：我認為 CRISPR 是一項用處廣泛的技術。CRISPR 已經被科學家們應用在大量研究中，從細胞如何分裂和增殖的基本生物學研究到理解癌症、精神病和糖尿病等疾病的研究。因為 CRISPR 比以往任何技術都更加易於使用，並且有利於擴大研究規模，所以它加速了科學的發展。舉一個例子，科學家使用小鼠作為研究疾病的模型，並且通常通過修飾小鼠中的基因製成轉基因小鼠來觀察結果。如果使用以前的方法製作轉基因鼠可能需要一年或幾年，而現有了 CRISPR，在三週內就可以做到這點。
“我們還想實現更復雜的改變”
問：CRISPR 技術的侷限性是什麼？您的研究將如何解決這些侷限性？
張鋒：CRISPR-Cas9 就像一把分子剪刀：它可以在特定位點切割 DNA。一旦 DNA 被切斷，這個 DNA 就被破壞了。因此，它能滅活基因。但是我們還想實現更復雜的改變。比如交換一些片段的位置，或者是插入一大段 DNA。CRISPR-Cas9 本身無法完成這些事情。科學家們正在研究新方法，想要實現更復雜的改變。例如，在今年早些時候，我們報告了一種新的機制：稱為 CRISPR 相關轉座酶，它提供了一種新的方法，這種酶能夠將大量的 DNA 片段精確地插入基因組。這將為基因編輯細胞用於治療或研究開闢新的機會。基因編輯領域仍在快速發展：我認為，我們將會發現更多自然機制，其中一些能幫助我們進一步推進基因組編輯。
問：CRISPR 是否具有脱靶效應，它的脱靶效應可以預測嗎？
張鋒：眾所周知，CRISPR 不僅能夠根據編輯的靶點進行靶向定位，而且還能對基因組中的其他地方進行編輯，這也稱為脱靶。除了 Cas9 之外，還有 CRISPR-Cas12、Cas12a、Cas12b 等很多其他系統。科學家使用的 CRISPR 系統不同，特異性也不同，有些系統的特異性比其他系統更高，特別是在治療方面的應用。這是一個需要進一步探索的主要領域，因為我們希望確保可以精確地只改變想要改變的地方。
問：這些基因編輯技術能否用在神經元上，治療帕金森病和阿爾茨海默症等神經退行性疾病？
張鋒：我認為這是真正令人興奮的潛在應用之一。使用標準的 CRISPR-Cas9 系統，可以破壞基因。因此，如果特定基因介導了某種疾病，可以嘗試通過去掉這個基因來治療，例如一個可能與糖原貯存疾病有關的基因。之後，隨着更多 Cas 系統的開發，我們也許能夠修復神經元中的突變，從而有可能治療亨廷頓氏病，或者通過替換大段的 DNA 片段來治療各種遺傳性神經疾病。
問：難以想象的是，您現在才 38 歲。您認為這些技術在以後，比如在 25 年後，能應用在哪些地方？
張鋒：我們知道的越多，能做的就越多，特別是在疾病治療方面。我們很難預測 25 年後會發生什麼，相對來説，評估 5 到 10 年內的變化更容易一些。未來的 10 年內，基因醫學或細胞醫學領域將快速發展。編輯基因或細胞的技術將為根除疾病誘因提供一個新思路，除了緩解症狀，我們還可以根據突變的根本原因進行基因糾正，從而讓患者接受針對性治療，然後痊癒。同時，編輯細胞基因還提供了一種通過在體內恢復功能來進行疾病治療的新方法。例如，對於肝病患者，我們或許可以將已修復的肝細胞植入病人體內，讓它們再生肝組織；對於癌症患者，鑑於癌症免疫療法已經有了很大進展，我們可以通過改造免疫細胞來清除癌細胞。
“自然界的多樣性令人驚歎”
問：我們是否需要新的計算方法來了解極其複雜的細胞？人們還很難理解某些細胞的特性。
張鋒：計算在生物學研究中發揮了巨大作用，未來在藥物研發中也將扮演更重要的角色。現在我們已經知道了自己還不瞭解的東西。但也許還有很多東西，我們都意識不到自己對它們的無知。進行生物學研究，揭秘新事物時，也會帶來一系列問題：如何用技術對生物學進行研究，包括 DNA、RNA、蛋白質以及細胞和生物體所產生的化學分子等。這個過程產生大量數據，不僅需要強大的計算能力，還需要新的算法，幫助我們能理解這些信息並將其用於新的治療方法。因此，我認為計算與進行高通量實驗之間的協同作用，對於推動生物學的發展至關重要。
問：有哪些方面是你現在還不瞭解但想深入研究的呢？
張鋒：自然界的多樣性令人驚歎。我們也正在努力對其進行研究，比如對不同生態環境的生物進行測序。但這遠遠不夠，因為自然多樣性正在消失。有的物種在滅絕，亞馬遜雨林被燒燬。人們還沒來得及完整地記錄下大自然的創造。我認為人類在這方面要做更多的工作，同時，充分利用收集到的自然多樣性的信息。我們既要保護自然，也要了解自然。
最近的一條新聞讓我非常興奮，科學家在距地球一億光年遠的銀河系可居住區域內發現了一個新行星。那裏存在有智慧的生物嗎？以什麼樣的形式存在？其生物物質基礎又是什麼？它們也用 DNA 存儲遺傳信息嗎？還是會用與人類完全不同的方式在代際之間複製和傳遞信息？
問：你覺得呢？你認為複雜的聚合物會發展成像人類一樣的大分子嗎？或者你認為它有可能跟人類完全不同嗎？
張鋒：我認為這很難説，自然有很多的時間催生新事物。我們應該開放思維，因為自然界還可能有很多其他方式形成生命。
問：你覺得人類快要解開大腦的生物密碼了嗎？
張鋒：我認為這是最難解的問題之一。目前還沒有到那個程度，但科學家已在多方面取得了進展，包括分解大腦中的電信號迴路，瞭解腦細胞間通過何種媒介來傳遞記憶或情感。
問：你認為能否從生物學或機械學的角度，來解決像意識這樣的難題？
張鋒：意識是很難解釋明白的。因為要回答一個問題，我們必須先給意識下一個定義，然後用同樣的方式去構建這個問題。而把我們想要了解的東西框定下來很難。確實有很多敢於想象的科學家已經開始嘗試利用生物學來定義意識。他們提出了這樣的問題：細胞是如何自我管理的；又是如何在彼此間傳遞信息。也許這種信息正是意識想法。我們要先建立一個框架，才能提出正確的問題，開展正確的實驗。但我認為這還需要一些時間。
問：你認為在我們進一步瞭解潛在的風險前，應該暫停將 CRISPR 應用於所謂的種系干預，也就是不對人類基因庫進行永久性改造。什麼條件下，你會認為改變人類基因可行呢？
張鋒：在可預見的將來，很難想象必須進行種系編輯的情況。因為除了種系編輯，還有其他預防治療疾病的方法。夫妻可以選擇體外受精，然後進行基因篩選，找出沒有特定突變的胚胎。這樣也可以不通過基因編輯，避免疾病的發生。
使用基因編輯可能帶來更嚴重的倫理問題，比如設計嬰兒。生物學很複雜，我們還不清楚一個地方的改變對身體其他方面的影響。我們已經看到了自然變異的例子。CCR5 基因突變可以預防艾滋病病毒感染，但同時也導致這些人更容易感染西尼羅病毒或流感。因為存在着這些複雜的交互作用，很難説我們對基因增強實驗有了足夠多的瞭解。但是，隨着知識的不斷積累，社會也不可避免要考慮這種事情。
問：基因具有如此高度的保守性是有原因的，我們可能去掉了一個在生命後期有害，但在早期發育中具有重要功能或者能帶來其他優勢的基因。
張鋒：説的沒錯。
問：作為一名研究員，你覺得你為什麼能成功？你的思維方式很有獨創性。
張鋒：我認為有很多因素。首先，父母鼓勵我追求自己喜歡的東西，他們帶我移民到美國，讓我接受到了另一種類型的教育，所以家庭給了我很大的支持。其次，我的導師也幫助我找到了喜歡的東西和讓我感興趣的研究方向。同事們也給了我很多幫助，我們一起工作，共同面對這些挑戰。但是每當我開始做新項目時，我會考慮這些問題，這是有用的嗎？有沒有一種方式可以把它變成可以造福人類的東西？然後我會按照這個方式進行嘗試。
問：你是一位很有名的科學家，在科學界以外也享有聲譽。你覺得你的研究有哪些地方吸引着人們的注意？
張鋒：我的工作既抓住了人們的想象力，又觸及了社會的許多不同領域，可能是這二者的緣故。一方面，有很多以改造 DNA 進行生物控制為題材的科幻小説。另一方面，由於基因編輯對醫療健康、農業以及利用生物學進行生物生產的方式具有潛在影響，因此人們對於繼續發展這項技術來解決世界難題充滿了興趣。