出品 | 虎嗅醫療組
作者 | 陳廣晶
題圖｜視圖中國
輝瑞官網近日公佈了PAXLOVID用於新冠病毒暴露後預防研究的主要結果——與安慰劑相比，接受 5 天和10天PAXLOVID治療的成年受試者，感染風險分別降低了32%和37%。
這個數據在統計學上並不顯著，也就是説，沒能達到本次研究的主要終點——降低暴露於病毒中的人羣感染新冠病毒的風險。
對於這個結果，輝瑞公司董事長兼首席執行官艾伯樂（Albert Bourla） 表示：“雖然我們對這項特定研究的結果感到失望，但這不會影響早期試驗觀察到的用於治療高危重症 COVID-19 患者的強大療效和安全性數據。”
輝瑞剛剛公佈的2022年第一季度報告顯示， PAXLOVID的銷售額約為14.7億美元，相比此前預測的24.20億美元有較大差距。相比默沙東Molnupiravir第一季度32億美元的銷售額，差距更加明顯。
此次用於病毒暴露後預防的嘗試失敗，也令其前景更顯不樂觀。而人們對預防藥物的期盼也又一次落空了。
自從疫情開始傳播，人們就在尋找預防新冠病毒的辦法。為此也曾出現過排隊搶購板藍根、雙黃連等一系列“烏龍”事件。
隨着新冠病毒傳播速度越來越快，特別是到Omicron成為主流毒株以後，R0值已經達到10左右，常規防感染手段的效力紛紛減弱。如果不及時接種加強針，連疫苗的保護作用也大打折扣。這些都使各方用某種藥物來預防新冠病毒的心情更加迫切了。
過去一年裏，在新冠病毒防治領域，除了疫苗，全球新冠中和抗體市場規模也超過了百億美元，暴露後預防，正是其主要用途。現在這也是小分子口服新冠藥試圖突破的方向。
為了“亡羊補牢”，臨牀會將PAXLOVID等新冠小分子藥，預防性地用在未接種疫苗、有基礎病的老人身上，以避免其發生重症、死亡。健康時報4月初的報道中，也提到8名醫護人員在疑似意外暴露之後，使用該藥預防。
從這個角度看，輝瑞這項研究的失敗，確實會令很多人失望。
更加值得思考的是，小分子口服藥物真的可以預防新冠肺炎嗎?它們能改變新冠病毒防治的“遊戲規則”嗎？其背後又有哪些值得警惕之處？
小分子藥能預防新冠嗎？
根據輝瑞公佈的試驗細節，這項研究從2021年9月開始，在Omicron大流行的高峯期完成，一共納入了 2957 名受試者。這些人都是成年人，快速抗原檢測結果為陰性，是無症狀家庭接觸者，96小時內接觸過無症狀感染者或近期新冠檢測陽性者的個人。
研究者將他們分成三組，隨機接受了 “5天PAXLOVID，隨後5 天安慰劑 ”治療，“10天PAXLOVID”治療或“10天安慰劑”治療。
結果是，三組感染的情況基本相同，PAXLOVID並沒有表現出更好的效果。儘管完整的研究數據要在未來幾個月後才能發佈，還很難説具體的原因是什麼，但是失望之餘，對於PAXLOVID的失敗，很多行業專家也並不感到意外。
“這種小分子藥物無法阻擋新冠病毒入侵人體細胞。”病毒學專家常榮山告訴虎嗅。實際上，小分子抗病毒藥物，很難起到預防的作用。這也是預防感染和治療感染的不同機制決定的。
已有研究表明，新冠病毒感染細胞後，其目標就是要“劫持”細胞，令其完成基因表達和蛋白質生產，以複製更多病毒，進而感染更多細胞。在這個過程中，各種蛋白質片段生產出來，然後組裝在一起，必不可少、至關重要的兩種，就是蛋白酶和RNA聚合酶。
目前全球已經獲得授權的兩種小分子特效藥輝瑞的PAXLOVID和默沙東的Molnupiravir，正是通過阻止這兩種物質起效的。
這也意味着，只有病毒開始複製了，這些小分子抗病毒藥才能夠起效。
而起到預防作用的抗體，則是要阻止病毒進入細胞。
“這種藥物在病毒複製中起作用相對較晚”，布萊根婦女醫院傳染病科臨牀主任保羅·薩克斯博士接受醫療行業媒體STAT採訪時指出：“一旦病毒感染了細胞，阻斷蛋白酶就為時已晚。”
此外，有研究者將PAXLOVID試驗結果，與新冠疫情早期中和抗體藥物試驗結果進行對比，認為二者之所以有這麼大的差異——再生元、禮來和阿斯利康等企業的產品，能將感染率降低80%，很可能是因為二者起效方式不同：PAXLOVID不能更快抵達感染部位，因而無法及時阻斷病毒。
而隨着新冠病毒的持續變異，自然感染產生中和抗體的預防作用也越來越難實現。
“目前看來，中和抗體還很難起大的作用。不同變異株產生的中和抗體，交叉保護作用有限，不能用來治療，防止重症死亡。美國FDA緊急批准過康復者血清用來治療重症，但是，效果越來越差，只好取消。”常榮山向虎嗅表示。
“預防最好的辦法還是接種疫苗。”香港大學病毒學專家金冬雁向虎嗅直言，“只有在沒有疫苗的情況下，比如艾滋病、某些流感中才會用到抗病毒藥來預防，有時候會有效。但是説到底，疫苗是根本，抗病毒藥只是輔助的手段。”
警惕更危險的可能
事實上，目前廣泛應用的小分子新冠特效藥，其有效性仍然需要更多研究驗證。
據輝瑞透露，2021年12月以來，PAXLOVID已經在全球60多個國家獲得批准或授權用於有條件或緊急使用，主要用在高危新冠肺炎患者的救治。
財聯社報道顯示，在近期財報電話會上，輝瑞CEO艾伯樂透露，PAXLOVID的處方量正在激增，4月22日的一週內，僅美國就開出了8萬人的處方，這是2月底處方量的10倍。
然而，用量更大之餘，這種藥近期頻有不利消息曝出，包括停藥後“復陽”，以及潛在的促進耐藥和加快病毒突變風險。
“它不能完全阻斷病毒複製，只能抑制，這就驅使新冠病毒向其他器官侵襲，長期感染，比如腸道。”常榮山告訴虎嗅。這些病毒在除了肺以外的其他器官中長期感染，就可能形成慢性感染，發現的“長陽”，最長達到了500天；治癒出院後，核酸檢測複查過程中所謂的“復陽”也可能與此相關。
關於這一點，輝瑞也早就意識到了，在其向歐盟遞交的文件中，就提到“一些受試者似乎在第10天或第14天左右出現了新冠病毒RNA水平反彈”的情況。
進一步分析發現，臨牀試驗中，1% 至 2% 的患者在服用 Paxlovid 的5天后，至少有一次核酸檢測再次呈陽性。FDA正在對這一現象發生的頻率和原因進行調查。
輝瑞CEO在接受媒體採訪時，還針對完成第一個療程後出現反彈問題，提出“再服用一輪”的建議——按照目前FDA的授權，該藥最多可以服用5天。對於這個建議，FDA通過數據更新的形式予以間接駁斥。
FDA傳染病辦公室主任 John Farley 博士表示，迄今為止，還沒有數據支持這一説法。“我們正在繼續審查臨牀試驗數據，但是目前沒有證據表明更長的治療過程有益。”
不過，對於這種反彈或復陽能否再次感染人，還沒有定論。常榮山認為，所謂復陽患者，從他們身上檢測到的只是新冠病毒的核酸碎片，或者是不完整病毒顆粒，再感染人的情況還罕有報道。
對此，金冬雁也有同感：“沒有證據證明覆陽的病人有傳染性。這些人身體裏面抗體很高，所以一般不會有傳染的情況。”
FDA的上述資料也顯示，這些“復陽”患者沒有症狀，住院率、死亡率也並沒有增加。
另有部分傳染病專家仍然擔心復陽病人具有傳染性，並組織開展相關研究。
還有一個令研究者擔心的問題，就是不能徹底“殺死”新冠病毒的“特效藥”，會把病毒訓練得更強大，進而產生耐藥問題。這也與治療中不能徹底清除患者體內的病毒相關，受到藥物干預後，新冠病毒的RNA更容易出錯，在頻繁的組合中，極易產生具有抗藥性的新變異。
金冬雁向虎嗅指出，基於其作用機理，有些口服藥較難出現抗藥性。口服藥幫助身體對抗病毒使其減少並更快停止複製，出現抗藥性的機會也相應減少。上述擔心只可能在很特別的人羣中出現，比如自身免疫力有缺陷的患者。
據他介紹，這種情況在病情不受控的艾滋病感染者身上比較常見，因為患者免疫有缺陷會持續感染，停了藥還會反彈。“這類人羣確實值得注意"，但是不必過度擔憂。一般來説，新冠病毒不是持續感染，小分子藥、中和抗體幫人體打完抗擊病毒的硬仗之後，人體產生的抗體會徹底控制住病毒，讓病毒“沒戲唱”。
無論如何，人類和病毒的交手中，病毒還是會不斷突變、進化。隨着研究的持續推進，人們對病毒和“武器”，如PAXLOVID及其他特效藥等，也會越來越瞭解。
從全球情況看，在新冠口服小分子藥領域，僅中國，就有真實生物原本用於艾滋病治療的阿茲夫定、開拓藥業原本用於癌症治療的普克魯胺，君實生物的口服核苷酸藥物VV116，海正藥業的法匹拉韋，以及歌禮制藥、先聲藥業、藥明康德等多家企業仍處於臨牀前階段的聚合酶抑制劑、蛋白酶抑制劑。
人類距離找到真正能一舉消滅新冠病毒的小分子藥，似乎越來越近了。
而在此之前，多位專家建議：儘快給高危人羣接種疫苗，仍然是首選。
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