出品丨虎嗅科技組
作者丨蘇北佛樓蜜
編輯丨陳伊凡
題圖丨視覺中國
何時能有一勞永逸的新冠疫苗？注射式、吸入式新冠疫苗又有什麼不同，哪一款更有效？針對新冠疫苗研發正在分化出幾條路徑，哪些路徑更靠譜？
在為期三年多的抗疫戰役中，時至今日，全區範圍內已有數十億人接種了冠狀疫苗，疫苗已挽救了2000多萬人的生命。
但不幸的是，病毒變體可以逃避原始疫苗提供的免疫力。因此，世界各地的疫苗開發商正在研究幾十種 “下一代 ”新冠疫苗。換言之，不僅僅是第一版疫苗的簡單更新，而是使用新技術和平台。
這些疫苗是多樣化的羣體，總的目標應對病毒變化提供有“彈性”且持久的保護。部分疫苗可以作用於多種病毒，甚至包含尚未出現的冠狀病毒。
對此，知名學術期刊Nature於今日發佈最新論文，探索了在不同技術催化下，對新一代一代疫苗的期望。
為什麼我們需要更多的疫苗？
如果想要回答標題的提問，其實就是一個詞：進化——病毒的進化。
第一批被批准的新冠疫苗主要針對首次確認的病毒，這些疫苗有不同類型。有些是由mRNA組成，有些是冠狀病毒本身或其某些蛋白質的滅活版本，但所有的原理都是通過讓肌體接觸抗原（病毒的一部分）來激起免疫反應，避免疾病。
廣義上講，這種免疫反應來自B細胞，它產生的抗體可以阻止新冠病毒感染細胞，同時也來自T細胞，它可以破壞受感染的細胞，並支持其他免疫反應。
疫苗接種還產生了一個“記憶細胞”池，用於延長免疫力，即使在最初的抗體水平下降之後，在隨後的感染中，記憶B細胞也能繼續增殖並分化為產生更多抗體的細胞。
儘管這些疫苗對疾病提供了持久保護，但它們對病毒感染的保護力在幾個月內就會逐漸減少。而且新冠病毒的變種（如Omicron等）已經進化出突變，使其能夠逃避部分免疫力。例如，由最初的疫苗產生的記憶反應產生的抗體不那麼容易“抓住”Omicron。這將持續減少疫苗的保護力。
隨後，各大公司開始引入第二代疫苗，以提高對Omicron變體的免疫力。希望能進一步針對特定變體，來跟上病毒的演變。因此，研究小組正在採取幾種方法來開發新疫苗。
進化的病毒，迭代的疫苗
為了應對新冠病毒變種，疫苗開發商輝瑞公司和Moderna去年推出了更新的mRNA疫苗。這些疫苗被稱為二價疫苗，因為它們編碼了來自原始病毒和Omicron的尖峯蛋白分子。
二價疫苗主要三個方面起作用。
像其他加強針一樣，它們刺激已經由以前的疫苗建立起來的記憶B細胞，這種細胞反應讓人體內能夠產生針對變種病毒的抗體，同時它們的效力也會隨着時間的推移而加強。
當人體免疫系統察覺到變種病毒表面的尖峯蛋白時，記憶B細胞會經歷一個突變和選擇的進化“訓練“過程，產生一個B細胞池，編碼與Omicron的尖峯蛋白結合得更緊密的抗體。
最後，二價疫苗的Omicron成分也會招募新的B細胞，產生自己的抗體。
二價疫苗是怎麼起效的？
這讓二價強化針比原始疫苗的強化針能更好地保護人們免受Omicron感染。但即便如此，疫苗更新總是比不斷演變的病毒晚一兩步。科學家們希望開發出能夠針對未來會產生的各種變種、提供“廣泛保護性“疫苗。
一些疫苗的目標是針對穗狀蛋白的特定區域產生免疫反應，這些區域在病毒變體顯得十分“保守”，簡單來説它們並不會變異。其中，受體結合域（RBD）是重點攻略區域，它與人體細胞上的ACE2受體蛋白結合，是人體最有效的感染阻斷抗體的目標。
目前，西雅圖的華盛頓大學和帕薩迪納的加州理工學院（Caltech），正在製作“馬賽克”疫苗——納米粒子上點綴着來自新冠病毒和同家族冠狀病毒（稱為沙貝科病毒）的RBD，例如冠狀病毒和其他從蝙蝠身上分離出來的病毒。
當一個B細胞在這些“馬賽克”納米顆粒上識別一個以上的RBD，就可以“抓住”來自多個病毒物種的上訴保守區域，隨之而來的是更強的結合力。這一過程反過來又能觸發B細胞的繁殖，併產生更多的抗體。
如何提供更全面的保護？
但值得注意的是，只識別一種病毒種類的RBD的B細胞結合力較弱，不會產生這種反應。研究人員希望，使用馬賽克納米顆粒將產生一個豐富的抗體池，能夠識別不同冠狀病毒種類的多個RBD。
動物研究表明，這些疫苗確實引發了對各種沙貝科病毒的保護性反應，第一批臨牀試驗將在未來兩年內開始。
許多第一代新冠疫苗只促使人們對SARS-CoV-2的尖峯蛋白產生免疫反應。但下一代疫苗也提供其他病毒蛋白，希望能產生更多樣化的免疫反應，去安全地“模仿”感染所帶來的保護力。
美國生物技術公司Gritstone正在開發一種這樣的疫苗：它使用mRNA疫苗技術，包含幾種SARS-CoV-2蛋白的指令。
同時，德克薩斯州的生物技術公司Vaxxinity正在開發一種基於蛋白質的疫苗，它能讓人體接觸到多種抗原。該公司對外表示，計劃在今年申請英國和澳大利亞的授權，此前的第三階段試驗顯示該疫苗是安全的，作為加強劑使用時，也能產生強烈的抗體反應。
下一代疫苗有什麼不同
關於“下一代疫苗”還有另一種定義方式，即按送入體內的方法進行分類。
現有的疫苗至少使用四種方法中的一種：核酸疫苗（主要是mRNA）指示細胞製造新冠病毒尖峯蛋白；滅活疫苗使用冠狀病毒本身的版本；蛋白質疫苗由尖峯蛋白或其RBD組成；病毒載體疫苗使用修改過的病毒將尖峯蛋白指令送入細胞。
下一代疫苗主要改變了上述傳輸機制。
其中，輝瑞和Moderna開發的疫苗由“包裝在脂肪納米粒子”中的改良版尖峯的mRNA指令組成。
在新技術中，自我複製RNA（saRNA）疫苗還包含一種酶的指令，該酶可指導細胞產生更多的穗狀物副本。這意味着，與傳統的mRNA疫苗相比，較小劑量的saRNA疫苗就可以達到相同、甚至更強的免疫反應。
saRNA疫苗作用原理
更重要的是，較小的初始劑量也可能減少副作用。
由美國公司Arcturus Therapeutics開發的一種saRNA疫苗在2022年4月完成了一項III期試驗，該公司目前已經在日本開始了另一項III期試驗，並計劃在日本申請授權。
除此之外，幾種基於蛋白質的新冠疫苗已在全球範圍內獲得授權，其中包含美國生物技術公司Novavax，該公司生產的疫苗主要由新冠病毒尖峯蛋白或其RBD的穩定形式組成，成本更低。
這類疫苗的主要結構是由自我組裝成足球狀結構的蛋白質，上面鑲有穗狀蛋白或RBD。利用病毒分子的重複排列模仿去模仿真實病毒，病產生了更有力的免疫反應。
此外另一種納米粒子疫苗已經獲得批准：2022年4月，韓國監管機構批准了一種疫苗，也是由華盛頓大學開發的，含有來自SARS-CoV-2原始版本的RBDs。
一項III期試驗顯示，該疫苗將抗體反應比阿斯利康開發的病毒載體疫苗高几倍，該疫苗使用編碼穗狀抗原的黑猩猩腺病毒。然而，開發該疫苗的韓國公司SK biosciences在2022年末表示，由於韓國對該疫苗的需求較低，它已經暫停了生產。
同時。部分公司也希望不借助注射這一方式開發更加便利的疫苗。其中，部分疫苗以霧狀通過鼻子/嘴吸入，或以鼻腔滴注的方式吸入。以此作用在鼻子和嘴邊的薄粘膜（病毒最先作用在人體的地方）上，促使免疫反應發生，這些疫苗理論上可以在病毒傳播之前阻止它發揮“作用”。
吸入疫苗作用示意圖
來自動物研究的數據表明這是可行的，而且至少有五種鼻腔疫苗已經被批准使用，其中中國有兩種，印度、伊朗和俄羅斯各有一種。但是目前還沒有數據表明這些疫苗在減少病毒感染或傳播方面比注射疫苗更好。
流行病防備創新聯盟（CEPI）的疫苗研發執行主任梅蘭妮-薩維爾説，開發這些疫苗和其他下一代COVID-19疫苗的一個關鍵挑戰是證明它們比現有疫苗有真正的改進，該基金會位於奧斯陸，是下一代COVID-19疫苗的主要資助者。
三年間，與新冠病毒的無聲對抗裏，上述技術和平台已經取得了或多或少的進展，相信在不遠的未來，“新一代”疫苗們能夠終止這人類與病毒被迫共舞的日子。