新冠疫苗專題研究：救黎民於水火，解百姓於倒懸
投資要點
我們看好 mRNA 與重組亞單位技術的新冠疫苗，基於其較高的免疫原性及其他技術的挑戰（DNA 的低轉染效率、病毒載體的預存免疫、滅活的保護時長與潛在 ERD 副反應），但仍需等待臨牀三期的保護效力評估。我們樂觀預計，候選疫苗 3Q20 進入三期臨牀，4Q20中期揭盲，如保護效果符合監管預期，可能於 2021 年甚至更早批准上市。
基於不同地區的覆蓋率，在保守、中性、樂觀情形下，我們預計中國企業將覆蓋 12.9 億、21.5 億、30.2 億人次，如政府採購下單人份利潤在 10~30 元，利潤彈性將在 130~900 億元（如單人份利潤與採購量負相關，利潤區間將在 300~400 億元）。
新冠病毒
歷史上流行的冠狀病毒分為兩大類：
1） 季節性冠狀病毒：HCoV-229E、HCoV-OC43 於 1960 年代被分離，HCoV-NL63、HCoV-HKU1 於 2004~05 年被分離，四種冠狀病毒均為季節性流行，每年冬季高發，但較少引發下呼吸道感染；
2） 大流行冠狀病毒：SARS 與 MERS 於 2002、2012 年引發區域流行，SARS-CoV 與MERS-CoV 傳染力較弱，在公共衞生干預措施下基本消失。
相較於 SARS 病毒與大流行流感病毒，新冠病毒的人際傳播速度更快、潛伏期更長，患者發病後即有最強傳染性，且大量輕症患者會因未及時檢測到並加以控制而加劇傳播。同時，從疾病結局來説，新冠病毒也比 2009 年流感大流行更為烈性。儘管更多引起的是輕症，導致的重症和死亡也更多偏向老年人口，但感染新冠病毒的有症狀患者住院比例高於2009 年流感大流行，重症監護患者比例更是 2009 年流感大流行的 5-6 倍。
歷史上引發大流行的病毒部分與人類共存、部分消失：
1） 季節性冠狀病毒：目前四種 HCoV 已經傳播數十年，尚不清楚最初如何出現或是否替代了以前傳播的病毒；
2） 大流行冠狀病毒：SARS 與 MERS 未在季節性呼吸系統疾病流行中固定存在；
3） 2009 年甲流病毒: 2009 年流感大流行後，新病毒（2009 H1N1）成為季節性病毒，取代先前 A 亞型，每年在流感確診病例中均有不同程度的檢出。
基於季節性冠狀病毒與新冠病毒的特性，哈佛大學公共衞生學院預測，除非康復者獲得終生免疫力，未來疫情會出現季節性流行，康復者免疫保護週期越短、新冠病毒的季節性越強，疫情的爆發頻度與強度越高。
新冠疫苗
由於病毒尚無特效藥，且可能長存於人羣並發展為季節性流行，疫苗成為全球防控的希望。得益於冠狀病毒的共同特性與疫苗技術的迭代，疫苗的快速研發成為可能，mRNA/DNA/病毒載體等新型技術大放異彩，滅活/減毒活/重組亞單位等傳統技術迅速跟進。
1） 新冠病毒是目前人類已知的第七個冠狀病毒，冠狀病毒具有相似的結構與致病機理，即 S 蛋白（三聚體跨膜糖蛋白）識別人體 ACE2 蛋白從而感染人體。
2） 病毒是最小的病原體，相較於細菌、寄生蟲等簡單，本身可通過滅活等路徑進行製備，同時此前 MERS 疫苗的研發經驗對新冠疫苗研究有幫助。
3） 新技術的崛起（DNA/RNA 遞送系統，病毒載體設計）使得疫苗的快速研發/快速生產成為可能。
1） 疫苗構建：大部分病毒疫苗可通過滅活/減毒等技術完成，部分複製緩慢、致癌風險、易於變異的病毒（如 HPV、乙肝病毒、HIV 等）與結構相對複雜的細菌/寄生蟲則須引入重組亞單位等技術實現疫苗構建；
2） 三期臨牀驗證：二期臨牀抗體水平到三期臨牀保護效力驗證的跨越，歷史上諸多在二期臨牀顯示誘導較好抗體水平的疫苗（RSV、HIV）在三期臨牀中因 ADE（抗體增強反應）、VERAD（疫苗關聯呼吸道疾病增強）等因素未能產生實際保護效果。
疫苗通常為基於病原體通過減毒、滅活、重組等形式製成的抗原，其通過模擬病原體，刺激人體的免疫反應，從而達到免疫效果。
基於 MERS、RSV 等相似結構病毒的疫苗研發經驗，S 蛋白成為抗原設計共識，研發單位針對包括全長 S、Prefusion-S、S1 亞基、RBD 等抗原設計疫苗。
全球企業與病毒賽跑。全球方面，已進入三期為牛津大學的 AZD1222，即將進入三期的包括科興生物的 PiCoVacc、國藥中生的兩款滅活疫苗、Moderna 的 mRNA-1273、康希諾的 Ad5-nCoV。中國方面，除了上述企業，智飛生物的 RBD Dimer 已啓動二期，艾博生物的 LNP-mRNA 正處於一期，四川三葉草的 Trimeric Spike 在澳洲進行一期。
新冠疫苗試驗一覽
衡量疫苗的因素包括安全性、中和抗體水平、T 細胞免疫水平、保護率等等。鑑於 1）尚無產品完成三期；2）早期疫苗評價多以免疫原性為主；3）企業抗體檢測方法不一致；4）尚不確定可抵禦病毒感染的中和抗體最低水平（BioNTech 康復者血清中和抗體滴度均值94，FDA 血清治療推薦血清中和滴度超過 160 或至少超過 80），我們僅羅列不同產品的中和抗體水平，建議隨着後續數據完善與三期保護效力試驗作進一步判斷。
1） 產品設計：共有四個 mRNA 產品，a1/b1 為 RBD 抗原設計、b2/c2 為 prefusion-spike抗原涉及，本次揭盲為 b1
2） 免疫程序：採用單劑或兩劑（間隔三週）免疫，評價不同劑量
3） 免疫原性：兩劑免疫後能產生較高的中和抗體，10 g（低劑量）與 30 g（中劑量）組 GMT 分別達到 168 與 267，是康復者血清的 1.8 倍與 2.8 倍
2） 免疫程序：採用單劑，評價不同劑量
3） 免疫原性：單價肌內免疫後，小鼠與恆河猴均可檢測出血清特異性 IgG 抗體與中和抗體，可誘導特異性 T 細胞反應；恆河猴中和抗體滴度偏低（1:20~1:40）
4） 保護效力：攻毒實驗中，免疫後的恆河猴肺部組織病理變化減輕，未表現肺炎症狀，氣管肺泡灌洗液與呼吸道組織中的病毒載量明顯減少；攻毒後，疫苗組猴鼻拭子仍存在病毒且載量與對照組沒有顯著差異
5） 未觀察到疾病增強（ADE 反應）
1） 產品設計：滅活病毒疫苗
3） 免疫原性：免疫後再小鼠、大鼠與恆河猴中均檢測到較高滴度的結合抗體與中和抗體
4） 保護效力：攻毒後，疫苗組的恆河猴肺部組織病理變化顯著減輕，病毒載量也顯著下降，高劑量組在咽喉、肛門與肺部都未檢測到病毒
1） 產品設計：重組蛋白納米顆粒疫苗，抗原設計為 prefusion-S
2） 免疫程序：採用單劑與兩劑（小鼠間隔兩週，狒狒間隔三週）評價不同劑量，加入無佐劑組評價 Matrix-M 佐劑效果
3） 免疫原性：佐劑 Matrix-M 可顯著提高小鼠與狒狒的中和抗體，並增強 T 細胞響應；與恢復期患者血清相比，兩劑肌內免疫的狒狒特異性 IgG 抗體為其 7 倍、RBD 抗體為其 8 倍，中劑量組與高劑量組中和抗體滴度較高（>1:1000）
4） 保護效力：攻毒實驗中，單劑及無佐劑免疫的小鼠保護有限，含佐劑的兩劑免疫保護顯著，尤其高劑量含佐劑組的病毒載量明顯減少，且體重變化較少
5） 小鼠攻毒實驗低劑量組未觀察到呼吸道疾病增強（VAERD 反應）
1） 產品設計：電穿孔遞送 DNA 疫苗，抗原設計為全長 S 蛋白
2） 免疫程序：採用兩劑與三劑，評價不同劑量
3） 免疫原性：單價免疫後，小鼠與大鼠均可檢測出血清特異性 IgG 抗體與中和抗體，可誘導特異性 T 細胞反應，但小鼠中和抗體滴度偏低（~100）。
新冠疫苗市場規模初探
我們中性預計全球政府採購對中國企業利潤貢獻約 430 億元（彈性區間在 130~900 億元）：1）參考免疫規劃疫苗（滅活、減毒活、亞單位）、中央採購甲流（滅活）、地方採購流感/肺炎（滅活、亞單位）、海外初步協議（重組亞單位），我們預計滅活/重組亞單位新冠疫苗的單支定價在 30~60 元，mRNA/DNA 較高可能超百元；2）我們預計政府可能基於成本加成採購，單人份利潤可能在 10~30 元；3）考慮到中國企業的三期臨牀多在發展中地區，我們預計中國生產的新冠疫苗覆蓋中國 3~13 億人次（覆蓋率 20~90%）、高收入地區 0~2億人次（覆蓋率 0~20%）、中低收入地區 10~15 億人次（覆蓋率 20~30%）。
2020 年 6 月 26 日 WHO 更新 COVAX，就新冠疫苗的全球供應計劃作出佈局。
2） 2021 年末全球疫苗供應將達 20 億劑，其中向低/中收入地區供應超 10 億劑。
1） 中國政府大概率採購本土企業，至少對老年人、衞生人員實行全覆蓋、並覆蓋 50%的慢性疾病患者，我們預計中國政府最低採購量在 3 億人次（覆蓋率 20%），如參考歐美對阿斯利康的採購協議，我們預計中國政府最高採購量在 13億人次（覆蓋率90%）；
2） 高收入地區大概率採購阿斯利康、賽諾菲/GSK、Moderna、Novavax 等企業產品，中國企業的覆蓋率預計在 0~20%；
3） 中低收入地區將採購中國企業產品（海外臨牀驗證），按 WHO 優先供應計劃，我們預計中低收入地區政府採購量可能在 10~15 億人次（覆蓋率 20~30%）。
截至 7 月 1 日，新冠疫苗的研發企業市值今年出現 300~1300 億元的上浮，其中 Moderna市值上漲約 1300 億人民幣，BioNTech 市值上漲約 500 億人民幣（其商業化權利交予 Pfizer與復星醫藥），康希諾、Novavax、Inovio 市值上漲約 300 億人民幣。
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（報告觀點屬於原作者，僅供參考。報告來源：華泰證券）