1856年9月初天京事變後，清軍趁機向太平天國發起了大舉進攻，分兵重點進攻湖北武昌、江西瑞州、撫州、皖北巢湖、皖南寧國。安徽的寧國、無為、廬江、巢湖、和州等相繼失守,天京糧源受到威脅,太平天國的形勢較為嚴峻。巧合的是，10月英法聯軍乘中國內戰之際,挑起了第二次鴉片戰爭,清軍被迫調兵遣將抵禦英法聯軍，無法向太平天國發起全面進攻，讓處於內亂中的太平天國有了喘息的機會。
1856年11月洪秀全除掉韋昌輝後，召石達開回天京提理政務。深明大義的石達開回京後，採取只懲首惡，脅從不究的策略，使人心惶惶的太平天國內部人心迅速安定下來。剛剛經歷了楊秀清、韋昌輝擅權的洪秀全改變太平天國的最高決策體系，只是給了石達開“通軍主將”的名義指揮全國軍務，而由自己兼任軍師,將軍政決策權掌握在自己手裡。,洪秀全又將自己兩位兄長封王，用以鉗制石達開，在洪氏兄弟掣肘下，太平天國的指揮中樞效能都受到限制,石達開難以施展才智和指揮能力。但久經沙場的石達開在天京執掌朝政的短短几個月內，仍然發揮了不小的作用。
石達開面臨的形勢是：1856年12月18，堅守武昌多時的韋俊內外交困下無奈撤守，武昌覆被湘軍佔領；湖北清軍聚集到九江、小池口（今湖北省黃梅縣小池鎮）,威脅江西；皖北清軍圍桐城, 逼近安慶，李秀成率殘軍六七千人堅守桐城。天京上游江防兩大重鎮面臨沉重壓力。
在石達開的部署下，一段時間內太平軍穩守要隘，伺機反攻，並大膽啟用了李秀成、陳玉成、石鎮吉、楊輔清等一批後起之秀，內訌造成的被動局面逐漸得到了扭轉。1857年春,李秀成與陳玉成在樅陽商定出奇兵戰略相互配合反攻皖北，由李秀成在桐城牽制皖北清軍主力,陳玉成在東路發動猛烈攻勢,1857年1月,太平軍接連連敗清軍,收復無為、巢湖、廬江、三河鎮,巢湖糧倉重新回到太平天國手中,天京糧源得以穩定。太平軍區域性戰略反攻取得顯著戰果，清軍分別逃往廬州、六安,皖北戰局得以扭轉。皖北又成為扼堵湘軍東侵的戰略基地，天京再次得到穩定可恃的戰略後方。
1857年4月,陳玉成奉石達開指令,以皖鄂邊界為基地,屢次進軍湖北,使九江清軍的戰略後方大受威脅，戰線由安徽推進至湖北，陳玉成連克黃梅，廣濟，黃州，蘄水，羅田，湘軍既不敢分兵援皖,又不能增兵九江,相反,還不得不動用小池口前線兵力去抵禦陳玉成。湘軍東侵勢頭和力量都遭到阻滯。太平軍在上游的戰略退卻態勢得以扭轉,復歸到新的戰略相持階段。
對於江西戰場，石達開採取“謹守江西”戰略方針，將湖北撤回的太平軍調集起來, 對瑞洲、臨江、吉安三處進行馳援，使三處湘軍都陷入攻堅拒援、腹背受敵的困境。江西戰局逐步活躍起來，江西腹地被太平軍牢牢控制,贛西戰局繼續著長期相持戰局。1857年春，石達開又令石鎮吉、楊輔清為統帥,相繼進軍福建,但由於兵力不足，難以控制廣大佔領區，楊輔清和石鎮吉先後被調回江西戰場。因此，進軍福建的戰略不算成功。
總之，石達開主持軍務後,採取了收縮戰線,騰出機動兵力,突破皖北,進軍福建,謹守江西等戰略決策,基本扭轉了戰略退卻、軍情險惡的不利局面,穩定了上游防線，使天京有了可靠的屏障。可惜這種局面沒能堅持多久，就因石達開的離京出走而告終。